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1、-中医学院工艺设计说明书年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计目录第一章工艺概述2第二章工艺路线9第三章工艺流程12第四章物料衡算17第五章设备选型19第六章能量衡算25能量平衡表26第七章车间工艺平面布置说明27第八章建厂条件及厂址选择31第九章经济分析34第一章 工艺概述1.1 胶囊剂胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊胶丸、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成；软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中，可用滴制法或压制法制备；肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得，或用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊
2、制得，不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。胶囊剂一般供口服用，也可供其他部位如直肠、阴道、植入等使用。 胶囊剂的主要特点有：可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、便于识别、携带，使用方便；药物分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短，有较高的生物利用度；不稳定的药物，如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提高稳定性；药物可以不同形态装入胶囊，以适应不同性质药物的吸收和使用；可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂，以满足各种医疗用途的需要。但有些药物不能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。药品标准规定胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或
3、破裂现象，并应无异臭；应按照?中国药典?进展装量差异、崩解时限、微生物限度及其他工程检查，应符合规定。胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。硬胶囊一般性质量要求1硬胶囊容物的含水量 中国药典2000版规定容物含水量不得超过9.0。2空胶囊的质量 根据GB 1373192，对药用明胶囊的技术要求包括：外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。3装量差异 硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者的充填量为最准确。1.2 诺氟沙星的历史1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2
4、万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 。日本于1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药。已在60多个国家、地区批准上市。以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反响合成诺氟沙星。氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物，是通过抑制DNA旋转酶而作用的广谱抗菌药，其抗菌活性仅为环丙沙星的1/4。1986年10月获FDA批准上市，2000年，希雷公司的产品Noro*in在世界主要医药市场的销售额为1.1亿美元。2001年胶囊产量仍然较大，总产量达46.76亿粒，其中仙琚制药、平光制药、益康制药厂三家产量较大，占主要生产厂产量的39.28。输液有11家企业生产
5、，产量为656.14万瓶，滴眼液1780.48万支。诺氟沙星是群众化用药，2002年全国重点城市样本医院用药已下降到370万元1。由于上市时间早，其市场风头已早已被后来者盖过。本次进入基药目录的诺氟沙星生产厂家到达数百家，市场分散。米网-诺氟沙星企业竞争格局显示，2012年诺氟沙星国销售前三名的企业依次为药业14.29%、*中央药业12.48%及中西三维药业11.67%。随着我国经济稳步、安康、持续开展，诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快的开展，其生产和消费实现了快速增长，预计未来5年将出现新一轮开展顶峰。通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来的开展趋势的分析认为，国生产企业和研究
6、单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度，可采取引进或合作开发的方式尽快解决有关技术难题，实现我国的工业化生产，这将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力，促进诺氟沙星工业的蓬勃开展。1.3诺氟沙星概述诺氟沙星，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。1.4
7、 诺氟沙星的性质分子式：C17H20FN3O3CH3SO3H2H2O相对分子量：465.49熔点：300在水中溶解度25：20%g/ml本品的水溶液颜色为无色或微黄色含量：99.0%1.5 诺氟沙星的应用诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对以下细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大局部细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂
8、，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。药理作用 氟沙星 本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对以下细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大局部细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。药代动力学空腹时口服吸收迅速但不完全，约为给药
9、量的30%40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%15%，血消除半衰期(t1/2b)为34小时，肾功能减退时可延长至69小时。单次口服本品400mg和800mg，经12小时血药浓度达峰值，血药峰浓度分别为1.41.6mg/L和2.5mg/L。肾脏肾小球滤过和肾小管分泌和肝胆系统为主要排泄途径，26%32%以原形和小于10%以代物形式自尿中排出，自胆汁和或粪便排出占28%30%。尿液pH影响本品的溶解度。尿液pH7.5时溶解最少，其他pH时溶解增多。适应症适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列
10、腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。用法用量 1大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染 一次400mg，一日2次，疗程3日。2其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上，疗程710日。3复杂性尿路感染 剂量同上，疗程1021日。4单纯性淋球菌性尿道炎 单次8001200mg。5急性及慢性前列腺炎 一次400mg，一日2次，疗程28日。6肠道感染 一次300400mg，一日2次，疗程57日。7伤寒沙门菌感染 一日8001200mg，分23次服用，疗程1421日。不良反响 1胃肠道反响 较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2中枢神经系统反响 可有头昏、头痛、
11、嗜睡或失眠。3过敏反响 皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反响。4偶可发生：1癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。2血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。3静脉炎。4结晶尿，多见于高剂量应用时。5关节疼痛。5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。禁忌 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。1.6 使用诺氟沙星的考前须知1. 本品宜空腹服用，并同时饮水250ml。2由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿
12、。为防止结晶尿的发生，宜多饮水，保持24小时排尿量在1200ml以上。4肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。5应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反响。应用本品时应防止过度暴露于，如发生光敏反响需停药。6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反响。7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力病症加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别慎重。8肝功能减退时，如属重度肝硬化腹水可减少药物去除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。9原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应防止应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。孕
13、妇及哺乳期妇女用药曾用猴进展繁殖研究，剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的2倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进展适宜的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时，乳汁中不能检出该药。然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分泌，加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反响，乳妇应防止应用本品或于应用时停顿哺乳。儿童用药 18岁以下的患者禁用。老年患者用药 老年患者常有肾功能减退，因本品局部经肾排出，需减量应用。药物相互作用1尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。2
14、本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制，导致茶碱类的肝去除明显减少，血消除半衰期t1/2b延长，血药浓度升高，出现茶碱中毒病症，如恶心、呕吐、震颤、不安、冲动、抽搐、心悸等，故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。3环孢素与本品合用，可使前者的血药浓度升高，必须监测环孢素血浓度，并调整剂量。4本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用，合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。5丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%，合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。6本品与呋喃妥因有拮抗作用，不推荐联合应用。7多种维生素，或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收，建议防止合用，不能防止时在本品服药前2小时，或服药后6小时服用。8去羟肌苷可减少本品的口服吸收，因其制剂中含铝及镁，可与氟喹诺酮类螯合，故不宜合用。9本品干扰咖啡因的代，从而导致咖啡因去除减少，血消除半衰期t1/2b延长，并可能产生中枢神经系统毒性。规 格 0.1g贮 藏遮光，密封保存。第二章 工艺路线2.1 诺氟沙星工艺路线诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型：一、经分子亲桉取代或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。目前，国外较多地采用第一类型合成路线： 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与2-乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯EMME缩
