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1、替米考星在防控蓝耳病及相关细菌性肺炎的进展摘要：替米考星作为一种新型的动物专用大环内酯类抗生素，已广泛用 于畜禽呼吸系统疾病的防控。本文综述了近年来替米考星在防控蓝耳病及 相关的细菌性肺炎中所取得的最新进展。关键词：替米考星；猪呼吸道疾病综合征；蓝耳病；细菌性肺炎；研 究进展；自2006年以来，高致病性蓝耳病在亚洲多个国家与地区爆发，造成了 严重经济损失。因蓝耳病毒对巨噬细胞，特别是肺泡巨噬细胞有极强的亲 嗜性，并在其内大量复制，破坏巨噬细胞而导致免疫抑制1。机体自然保 护机制的失衡导致细菌性继发感染接踵而至，如副猪嗜血杆菌2、链球菌、 沙门氏菌、胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及肺炎支原体等3。及
2、时有效的 控制细菌性继发感染已成为蓝耳病防控的重要措施之一。替米考星是美国礼来公司于20世纪80年代开发的新型大环内酯类动 物专用抗生素。其对多种病原，尤其是畜禽呼吸系统疾病效果显著。随着 科研人员对替米考星研究的深入，一些新的特性逐渐被认知并应用于生产 中。本文将就替米考星对猪蓝耳病及相关细菌性肺炎防控上的研究进展作 如下概述。1替米考星作用机制1.1抑制细菌蛋白质的合成与其它的大环内酯类药物相同，替米考星主要通过抑制细菌蛋白质合 成而起作用。通过与50S核糖体亚单位可逆性结合，抑制移位酶活性，影响 核糖体的位移过程，阻碍肽链的延长和蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。 当药物浓度为最小抑菌浓度
3、的4倍以上时，替米考星具有杀菌作用4 o1.2与机体免疫系统协同作用科学研究发现，替米考星可通过以下三种途径与机体的自然免疫系统 协同作用，强强联合。（1）在吞噬细胞中靶向聚集；（2）伴随吞噬细胞向 感染部位趋化性转移；（3）替米考星从吞噬细胞中释放后杀菌。替米考星在体内的生物学分布具有高度的靶向聚集性。研究发现：替 米考星在肺脏中的浓度是血清中浓度的10倍以上，在嗜中性粒细胞中的浓 度是血清中浓度的40倍以上5;在巨噬细胞内的浓度是细胞外浓度的50 75倍6 Scorneaux等学者发现体内51 %85 %的替米考星可靶向聚集于 巨噬细胞的溶酶体中7。也就是说，当替米考星进入体内后，会迅速聚
4、 集于肺部，特别是肺部的巨噬细胞内。替米考星的靶向聚集性可能与PH 值有关，其分子结构中有两个碱性的氨基基团，使其容易在酸性的巨噬细 胞溶酶体中聚集8o聚集于肺泡巨噬细胞的替米考星可与巨噬细胞协同作用。在正常状态 下,肺泡巨噬细胞将细菌、支原体等吞噬后形成吞噬小体，然后与溶酶体融 合，依靠溶酶体中的溶菌酶消灭病原体，但此机制常无法将全部病原杀灭。 当替米考星存在时，吞噬小体与溶酶体融合后，病原体将在溶菌酶与替米 考星的抗菌性的“双重所用”下被消灭，杀菌作用显著增强。替米考星不 但可在猪巨噬细胞内聚集，还能在其内维持一定的时间，体外研究表明， 当细胞外的替米考星已代谢完毕时，嗜中性粒细胞与巨噬细
5、胞中的替米考 星最少还能维持4小时7。这也就意味着，在血清中的替米考星代谢完毕 后，吞噬细胞内仍可存在有效浓度的替米考星，并对病原菌起作用。这可 能是替米考星抗菌后效应的原因之一。Scorneaux等人还发现，替米考星 还能增强巨噬细胞溶菌酶的产生量，从而增强巨噬细胞的杀菌能力7 o此外，替米考星可能会影响病原体对细胞的黏附作用。Thacker9等 人证实，高浓度的替米考星(2ug/L)能够抑制肺炎支原体对纤毛上皮细胞 的粘附作用，但具体的机理尚未被完全清楚。1.3诱导嗜中性粒细胞凋亡与抗炎特性目前已有多项研究表明：替米考星具有抗炎作用10-13。体内研究 表明替米考星能够诱导感染支原体的牛肺
6、脏嗜中性粒细胞发生凋亡，从而 具有抗炎效应。这种效应与支气管肺泡灌洗液中的促炎性因子B4(LTB4)的 减少有关11 o体外试验表明12-13,无论是否有细菌的存在，替米考星 都能诱导嗜中性粒细胞发生凋亡，在同样的试验条件下，其它抗生素如： 青霉素、头抱噻咲、土霉素等均无诱导嗜中性粒细胞凋亡的特性。另外一 项研究发现14，替米考星也可以诱导感染传染性胸膜肺炎的猪产生促进 细胞凋亡及抗炎的效果。图1大体描述了替米考星的此项特性，但其具体的 作用机理有待进一步的研究。1.4抗菌后效应目前已有多项体外试验研究发现16-17:替米考星对巴氏杆菌、胸膜 肺炎放线杆菌16、链球菌17等具有显著的抗菌后效应
7、。且替米靠性考 星的抗菌后效应比泰乐菌素与阿普拉霉素要强，当以8倍于MIC的替米考星 作用于巴氏杆菌与胸膜肺炎放线杆菌时，替米考星的抗菌后效应可长达8 小时16。图1替米考星诱导嗜中性粒细胞凋亡（程序性细胞死亡：PCD）,减少嗜中性粒细胞坏亡所造成的组织破坏，具有抗炎特性152替米考星对蓝耳病毒复制的影响替米考星可靶向聚集于肺泡巨噬细胞，而肺泡巨噬细胞也是蓝耳病毒 的主要宿主细胞。多项研究表明：替米考星对蓝耳病病毒的复制具有抑制 作用。Yijun Du等人发现替米考星可抑制猪肺泡巨噬细胞中的1型与2型蓝 耳病毒复制。使1型蓝耳病毒的复制降低为1/43,而2型蓝耳病毒的复制降低 为1/14，替米
8、考星对1型蓝耳病毒的作用更强18。Molitor等人19发现：替米考星可剂量依赖性的抑制蓝耳病毒的复 制。替米考星单独作用于蓝耳病毒时，对蓝耳病病毒的活性没有任何影响, 但肺泡巨噬细胞与替米考星先作用后，再接种蓝耳病病毒时，蓝耳病病毒 的复制将被影响，且具有剂量依赖性。研究还证实，当猪繁殖与呼吸综合征病毒和猪2型圆环病毒同时感染时 能减少猪体内巨噬细胞的数量，同时降低其免疫功能，而这时投给替米考 星,则会协助巨噬细胞使其免疫功能接近正常20。上述体外试验均证明:替米考星可能被用于蓝耳病的预防或早期防控。3.替米考星对继发性肺炎的作用3.1副猪嗜血杆菌病目前多个国家将替米考星预混剂注册用于副猪嗜
9、血杆菌的防控与治 疗。2007年10月美国礼来公司的泰勇 （20%的磷酸盐替米考星）在加拿大 成功注册用于副猪嗜血杆菌的控制，而至今依然是加拿大唯种被批准用于副猪嗜血杆菌控制的饲料预混剂。体外抑菌试验证明：替米考星对副猪嗜血杆菌的最小抑菌浓度W1 mg/mL21，对中国本地分离的110株副猪嗜血杆菌100 %敏感22。 Maclnnes等人23对蓝耳阳性稳定的保育猪群（2326日龄），人工气雾 感染5型副猪嗜血杆菌，攻毒8天后，未加药组100%（25/25 ）出现典型副 猪临床症状或死亡，而攻毒前1周添加200g/T饲料替米考星组仅有48% （13/27）出现临床症状，添加400g/T饲料替米
10、考星组仅有15% （4/27）出 现临床症状,饲料中添加替米考星显著降低了保育猪副猪嗜血杆菌的感染。3.2传染性胸膜肺炎我国已经注册批准将替米考星用于传染性胸膜肺炎的防控。体外试验 证实：替米考星对胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度为mg/mL21，胸膜 肺炎放线杆菌对替米考星敏感GHoflack等人24对比了的替米考星（400 mg/kg饲料，拌料使用）与长效土霉素（20 mg/kg体重，肌肉注射）在治 疗临床发病的传染性胸膜肺炎时的效果发现：与长效土霉素相比，替米考 星组的新增病例显著减少，猪只日增重与料肉比均有显著的改善，治疗效 果优于注射土霉素。G.S. Allison等人报道25，对生长
11、育肥猪全群使用 300 mg/kg饲料的替米考星可净化猪群的传染性胸膜肺炎。但N. Fittipaldi等人发现26，对传染性胸膜肺炎阳性的猪群以400 mg/kg饲 料的剂量连续添加替米考星（泰勇） 30天，可使扁桃体表面的冲洗液达到 胸膜肺炎放线杆菌PCR检测阴性，但无法确保扁桃体深层组织内也是 APPPCR检测阴性。是否能够使用替米考星作传染性胸膜肺炎的全群净化尚 需要进一步的研究。3.3支原体肺炎因肺炎支原体的分离培养较困难，关于替米考星对肺炎支原体的体外 最小抑菌浓度的研究也相对较少。J. Vicca等人27试验，替米考星对肺 炎支原体的最小抑菌浓度为0.250.5mg/L,其对临床
12、分离的21株肺炎支原 体，仅1株表现为耐药，而恩诺沙星对这21株肺炎支原体耐药较严重，说明 替米考星对肺炎支原体尚未出现耐药性的担忧。3.4其它细菌性肺炎体内外的试验表明：替米考星对巴氏杆菌的效果确实(MIC90W 6.25 “g/mL28),而对猪链球菌(MIC90128 mg/ml21)与败血型沙门氏菌 的效果不佳。Henk报道29，替米考星对链球菌是否敏感性与链球菌的血 清型相关。因而对于混发有猪链球菌或败血型沙门氏菌的病例，在选用替 米考星时需要谨慎或与其它敏感药物配伍使用。4替米考星在蓝耳病防控上的应用研究已表明：替米考星在抑制蓝耳病毒复制的同时并不会影响猪只针 对蓝耳病毒的抗体反应
13、19。在蓝耳病爆发后投喂替米考星，一方面可以 防止继发性细菌性肺炎，另一方面可以抑制蓝耳病毒的复制，缓解临床症 状。目前已有很多篇关于替米考星用于后备母猪、怀孕母猪及保育仔猪进 行蓝耳病防控的报道。4.1替米考星在后备母猪蓝耳病防控上的应用替米考星用于隔离检疫阶段的后备猪群,可降低PRRS病毒同群感染的 风险。丹麦学者Elvstroem等人报道30，丹麦某猪场对引进的12周龄的 蓝耳病阴性的后备母猪在隔离检疫栏全群同期自然感染PRRS病毒,并同时 使用替米考星（泰勇美国礼来公司）200mg/kg饲料连续用药7天，以控 制临床症状，但猪群同时建立对PRRS的免疫力。确保后备母猪在配种前蓝 耳呈阳
14、性稳定状态。6个月后，该群所产仔猪具有蓝耳病母源抗体，但不携 带蓝耳病毒。断奶仔猪的死亡率降至1.8%,而平均日增重升至505g。4.2替米考星在基础母猪蓝耳病防控上的应用在爆发蓝耳病的母猪群，联合使用蓝耳病毒阳性血清注射与替米考星 给药的策略。加拿大兽医学者M Misener等人报道31，在一个1690头母 猪的猪场爆发蓝耳病后，母猪群按照10 mg/kg体重连续使用替米考星14天, 给药4天后，用1:50稀释的蓝耳病毒阳性血清注射感染。结果表明，未干预 组母猪流产率为33.5%，死亡率10.9% ；而干预组流产率为4.8%，死亡率为 0.5%。此方案的投入产出比为1:4.4。4.3替米考星
15、在保育猪蓝耳病防控上的应用替米考星对爆发蓝耳病的保育猪的治疗与干预效果也得到了实践证 实。Molitor等人19发现饲料中添加400mg/kg的替米考星可改善蓝耳病 所致的保育猪的淋巴结肿大、肺胀损伤及病毒血症等。美国学者David等 人32利用400mg/kg的替米考星拌料治疗人工感染蓝耳病的保育猪，结果 发现：与未给药感染组相比，给药感染组的肺组织与血清样本的病毒阳性 率较低，血清中病毒的滴度也显著的降低（P0.05）,临床症状与体增重均 有所改善。从20042008年，Zvonimir等人33对加拿大规模化猪场蓝 耳病爆发后所采取的防控策略进行了统计分析：a.对发病个体或猪群进行 治疗以
16、减缓临床症状，使蓝耳病在猪群自然发展并转归（占28%）； b.采用商 品化疫苗对全群进行紧急免疫（占8%）或利用康复猪只的自然野毒对母猪群 进行同群感染（占24%） ； c.在蓝耳病爆发后立即利用替米考星（美国礼来公 司，泰勇血预混剂）全群给药四周，同时采用（占12%）或不采用（占28%）蓝耳 病毒进行全群感染。由此可知，在加拿大蓝耳病爆发时，有40%猪场会采用替 米考星进行干预。此外，Zvonimir等人33还从2004年2010年间对这三 种蓝耳病爆发时的干预措施作了为期6年的经济效益分析。结果表明：与未 采取任何干预措施的猪场相比，使用蓝耳病毒全群同期感染的猪场平均每 头母猪的收益多20加元。而在蓝耳病爆发后立即向妊
