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1、苯磺顺阿曲库铵Cisatracurium Besilate)苯橙阿曲库镀化学名称5-3-(1R,2R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)甲基-6,7-二甲氧基-2- 甲基-3,4-二氢-1H-异喹琳-2-基丙酰氧基戊烷基 3-(1R,2R)-1-(3,4-二甲氧基苯基)甲基-6,7-二甲氧基-2-甲基-3,4- 二氢-lH-异喹琳-2-基丙酸酯二苯磺酸盐5-3-(1R,2R)-1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl-6,7-dimethoxy -2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-ylpropanoyloxypentyl 3-(1R,2R
2、)-1-(3,4-dimethoxy-phen- yl)methyl-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2- ylpropanoate Be- nzenesulfonate(1:2)物理性质本品为白色或类白色粉末；无臭；有引湿性。在三氯甲烷或 乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。旋光度为至-60-54。发现过程早期使用的生物碱类非去极化型肌松药的结构特点为双季 胺结构，两个季胺N间隔1012个原子，季胺N上有较大取代 基，多数含苄基四氢异喹琳结构。以此为根底，结合季俊类化合 物的特征反响之一的Hofmann消除反响，从加速药物
3、代谢的角 度，设计合成了以苯磺顺阿曲库俊为代表的一系列四氢异喹琳类 肌肉神经阻断剂。这是运用软药原理设计新药的一个成功实例。季俊类化合物具有特征反响-Hofmann消除反响，其机理如 下列图所示，当X=H时，在强碱性条件下pH 1214)，反响 温度约100 C时发生。但是当季俊氮原子0位上有吸电子基团取 代时，可以在生理条件下pH 7.4,37 C)发生类似反响。N+RX CH_CH2HrOHX=Ht畋*=限电子基团，pH工*37】HO + XCHvCH + MR3于是从天然肌松药的结构特点出发，以分子内对称的含四氢喹琳的双季铵结构为母体，在季铵氮原子上的。位上引入吸电子 的酯基，设计了多个
4、系列的化合物，从中发现了苗头化合物A, 活性只有筒箭毒碱的60%,但不良反响小。进一步改变环上取代 基，活性降低。改变中间碳链长度，当n = 5时化合物B), 作用强于筒箭毒碱，不良反响最小。但化合物B为碘化季铵盐， 水溶性太低，不适于制备注射剂。经过改良制成苯磺酸盐，即苯 磺顺阿曲库铵，水溶性增大。代谢方式阿曲库铵具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的 P位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶 性Hofmann消除反响，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反 响，生成N-甲基四氢罂粟碱化合物C和其它代谢产物，均 无神经肌肉阻断作用。N-甲基四氢罂粟碱经N-脱甲基化生成四 氢
5、罂粟碱后，与葡萄糖醛酸生成结合物由尿排出。阿曲库铵防止 了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的 一大缺陷一蓄积中毒问题。苯磺顺阿曲库铵的非去极化型肌松作 用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍，起效快12 min，维持时间 短约半小时)，不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比拟平 安的肌松药。OCHa稳定性在制备和贮存苯磺顺阿曲库铵注射液时，应注意pH和温度 对稳定性的影响。Hofmann消除和酯水解均被碱催化，而酯水解 也被酸催化，因此pH 3.5时最稳定。温度低时反响速度降低， 所以制备注射液时应控制pH约3.5并在28C贮存。结构特点及应用阿曲库铵分子结构中有4个手性中心：C-1，N-2, C-1，N-1， 理论上存在16个同分异构体。由于分子对称因素等原因，异构 体数目减少。这些异构体中，以1R-c& 1R -cis的苯磺顺阿曲 库铵活性最强，为苯磺顺阿曲库铵的3倍，不引起组胺释放和心 血管副作用，已用于临床。苯磺顺阿曲库铵属于非去极化型神经 肌肉阻断剂，静脉注射用于辅助麻醉。类似药物临床应用的本类药物还有多库氯铵doxacurium chloride 和米库氯铵mivacurium chloride，前者起效稍慢46min， 维持长9012021n，为一长效药物；而后者起效快24min， 维持短1218min，为一短效药物。两者均较平安。2cr
