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1、word1 目的 明确分析方法的验证、确认和转移的管理制度，确保所采用的分析方法适合于相应检测要求和目的，被测样品质量可控，保证得到一致、可靠和准确的测定结果，同时也证明检验人员有能力操作分析方法。2 适用X围分析方法的验证：在建立药品质量标准时，分析方法需经验证；在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，质量标准分析方法也需进行验证。分析方法的确认：在采用药典分析方法或法定分析方法进行检验时，不需要再对方法进行验证，但是需要进行方法确认，以证明承检实验室能够正确地操作药典方法。分析方法的转移：分析方法由公司的研发实验室转移到质控实验室；由于生产线转移使分析方法从A生产地点转移
2、到B生产地点；分析方法由某公司转移到合同公司；由于X公司购买了Y公司的产品，方法由Y公司转移到X公司。3 职责及责任者3.1分析方法验证及确认的职责及责任者3.1.1 检验员负责方案的起草、工作具体实施以及完成记录、起草报告，负责报告验证/确认中发生的任何偏差。3.1.2 化验室主任负责方案、记录、报告的审核，负责对发生的偏差组织调查，确保方案的正确实施。3.1.3 质量部负责人负责方案、报告的审核，监督工作的实施，对验证/确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。3.1.4 质量受权人负责方案及报告的批准。3.2分析方法转移的职责及责任者3.2.1 研发员或转移方人员负责方案的起草、工作具
3、体实施以及完成记录、起草报告，负责报告验证/确认中发生的任何偏差。3.2.2如需要可邀请转移方人员作为验证团队的一员，参加接收方的实验室方法转移。3.2.2 化验室主任负责方案、记录、报告的审核，负责对发生的偏差组织调查，确保方案的正确实施。3.2.3 质量部负责人负责方案、报告的审核，监督工作的实施，对验证/确认工作中出现的问题提出改进意见并监督落实。3.2.4 质量受权人负责方案及报告的批准。4 定义4.1 分析方法：分析方法是为完成检验项目而设定和建立的测试方法，它详细描述了完成分析检验的每一步骤。一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液与对照品溶液等的制备
4、，测定，计算及测定结果的报告等。测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。4.2 分析方法验证：分析方法验证是实验室通过实验设计和测试，证明被验证的方法适用于该方法拟定的检测用途。4.3分析方法确认： 根据方法的复杂性和特点，对药典方法或法定方法中关键的方法学参数进行有选择性的考察，以证明分析方法适用于被测样品，被测样品的质量可控，方法可行，同时还证明方法适用人员有能力成功地操作药典分析方法或者法定分析方法。4.4分析方法转移：一个实验室建立了分析方法并经过验证后，当其他实验室（方法接收实验室）再使用这个方法进行检验检测时
5、，接收方法的实验室需要证明其能够成功地在本实验室中运行该方法。4.5 准确度：系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示，准确度应在规定的X围内测定。4.6 精密度：系指在规定的条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。含量测定和杂质的定量测定应考察方法的精密度。4.7 专属性：系指在其他成分
6、（如杂质、降解产物、辅料等）存在下，采用的方法能正确测定被测物的特性。鉴别反应、杂质检查和含量测定方法，均应考察其专属性。如方法专属性不强，应采用多种不同原理的方法予以补充。4.8 检测限：系指试样中被测物能被检测出的最低量。药品的鉴别试验和杂质检查方法，应通过测试确定方法的检测限。检测限仅作为限度试验指标和定性鉴别的依据，没有定量意义。4.9 定量限：系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应符合准确度和精确度要求。4.10 线性：系指在设计的X围内，测定响应值与试样中被测物浓度呈比例关系的程度。4.11X围：系指分析方法能达到一定精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的区间。4
7、.10 耐用性：系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为所建立的方法用于日常检验提供依据。5 程序内容5.1验证方法的内容与指标需验证的分析项目有：鉴别试验、限量或定量检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，以及制剂中其他成分（如防腐剂等，中药中其他残留物、添加剂等）的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出量等的测定方法也应进行必要验证。验证指标有：准确度、精密度(包括重复性、中间精密度和重现性)、专属性、检测限、定量限、线性、X围和耐用性。在分析方法验证中，须采用标准物质进行试验。由于分析方法具有各自的特点，并随分析对象而变化，因此需要视具体方法拟订验证的指标。表1中列出的
8、分析项目和相应的验证指标可供参考。表1 检验项目和验证指标项目内容鉴 别杂质测定含量测定及溶出量测定校正因子定量限度准确度否是否是是精密度重复性否是否是是中间精密度否是否是是专属性是是是是是检测限否否是否否定量限否是否否是线性否是否是是X围否是否是是耐用性是是是是是备注： 已有重现性验证，不需验证中间精密度 如一种方法不够专属，可用其它分析方法予以补充 视具体情况予以验证参数验证方法与接受标准：下面所描述的是分析方法验证所需遵守的一般指导性方法。 5.1.1准确度在规定X围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份样品的结果进行评价；或设计3种不同浓度，每种浓度分别制备3
9、份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。对于化学药，一般中间浓度加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1:1左右，建议高、中、低浓度对照品加入量与所取供试品中待测定成分量之比控制在1.2:1,1:1,0.8:1左右，应报告已知加入量的回收率（%），或测定结果平均值与真实值之差及其相对标准偏差或置信区间（置信度一般为95%）；对于校正因此，应报告测定方法、测定结果和RSD%。样品中待测定成分含量和回收率限度关系可参考表2。在基质复杂、组分含量低于0.01%及多成分等分析中，回收率限度可适当放宽。表2 样品中带测定成分含量和回收率限度带测定成分含量回收率限度（%）100%98101
10、10%951021%921050.1%901080.01%8511010g/g（ppm）801151g/g7512010g/kg(ppb)701255.1.2精密度5.1.2.1重复性在规定X围内，取同一浓度（相当于100%浓度水平）的供试品，用至少测定6份的结果进行评价；或设计3中不同浓度，每种浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9份样品的测定结果进行评价。5.1.2.2 中间精密度 考察随机变动因素如日期、不同分析人员、不同一起对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度试验。5.1.2.3重现性国家药品质量标准采用的分析方法，应进行重现性试验，如通过不同实验室检验获得重现性结果。5.1.2
11、.4数据要求均应报告偏差、标准偏差、相对标准偏差或置信区间。样品中带测定成分含量和精密度可接受X围参考表3。在基质复杂、含量低于0.01%及多成分等分析中，精密度接受X围可适当放宽。表3 样品中带测定成分含量和精密度RSD可接受X围带测定成分含量重复性（RSD%）重现性（RSD%）100%1210%1.531%240.1%360.01%4810g/g（ppm）6111g/g81610g/kg(ppb)15325.1.3专属性5.1.3.1鉴别反应应能区分可能共存的物质和结构相似化合物。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈阴性反应。5.1.3.2含量测定和杂质测定采用色
12、谱法和其它分离方法，应附代表图谱，以说明方法的专属性，并应标明诸成分在图中的位置，色谱法中目标峰应为纯峰，且目标峰与其它共存物质峰达到基线分离，分离度应1.5(如果目标峰与某些组分的分离度达不到要求，但对测定结果无明显影响，则可以适当降低标准)。在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可以加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并可与未加杂质或辅料的试样比较测定结果。对于杂质检查，也可以向试样中加入一定量的杂质，考察杂质之间能否得到分离。在杂质或降解产物不能获得的情况下，可将含杂质或降解产物的试样进行测定，与另一个经验证了的方法或药典方法比较结果。也可用强光照射、高温、高湿、酸(碱)水解或氧
13、化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径对含量测定和杂质测定的影响。含量测定方法应比对二法的结果，杂质检查应比对检出的杂质个数，必要时可采用光二极管阵列检测器和质谱检测，进行峰纯度检查。5.1.4检测限5.1.4.1 直观法用已知浓度的被测物，试验出能被可靠检测出的最低浓度和量。5.1.4.2信噪比法用于能显示基线噪声的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3：1或2:1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。5.1.4.3基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法按照LOD=3.3/S公式计算。式中LOD：检测
14、限；：响应值的偏差；S：标准曲线的斜率。可以通过下列方法测得：测定空白纸的标准偏差；标准曲线的剩余标准偏差或截距的标准偏差来代替。5.1.4.4数据要求上述计算方法获得的检测限度数据须用含量相近的样品进行验证。应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。5.1.5定量限5.1.5.1直观法用已知浓度的被测物，试验出能被可靠地定量测定的最低定量浓度或量。5.1.5.2仪器测定法用于能显示基线噪声的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地定量的被测物质的最低浓度或量。一般以信噪比为101时相应的浓度或注入仪器的量确定定量限。5.1.5.2仪器测定法用于能显示
15、基线噪声的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地定量的被测物质的最低浓度或量。一般以信噪比为101时相应的浓度或注入仪器的量确定定量限。5.1.5.3基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法按照LOD=10/S公式计算。式中LOD：检测限；：响应值的偏差；S：标准曲线的斜率。可以通过下列方法测得：测定空白纸的标准偏差；标准曲线的剩余标准偏差或截距的标准偏差来代替。5.1.5.4数据要求上述计算方法获得的定量限数据须用含量相近的样品进行验证。应附测试图谱，说明测试过程和定量限结果，包括准确度和精密度验证数据。5.1.6线性应在规定的X围内测定线性关系。可用同一对照品贮备液经精密稀释，或分别精密称定，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5份不同浓度的对照品溶液。以
