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1、超声造影在肝脏疾病的应用【摘要】 超声造影使超声医学发生革命性的进展，真正达到了非创性和高效性目的。文章从声学造影剂的作用原理、发展过程、相关的新型造影技术及其在肝脏疾病的应用临床研究方面作了综述。 【关键词】 肝脏疾病超声造影1 声学造影剂的作用原理及其发展过程 1.1 声学造影剂的作用原理 声学造影剂(contrast agents)，也称为回声增强剂(echo-enhancing agents)，是由空气或其它气体微泡组成，外包裹不同的膜物质作为外壳或吸附于微颗粒物质，此外还含有溶液介质的溶剂如注射用水、生理盐水、磷酸缓冲液等及改进造影剂物理化学性能的增稠剂、稳泡剂、抗氧化剂等辅助成分。
2、其作用原理为：这些微气泡是超声波的强的散射体，可以使背向散射信号提高30dB，提高普通灰阶超声和多普勒超声对富含微气泡组织的探测。微气泡在声场交变电声压作用下的非线性运动产生谐波信号，以谐波散射回声成像，能提高声束的轴向分辨率及回声的信躁比，改善图像质量1，2。 1.2 声学造影剂的发展 声学造影剂早在1968年开始应用于临床，主要用于心血管造影3。1989年声振人体白蛋白造影剂Albunex的生产，开创了经末梢静脉注入造影剂到达肝脏的造影新途径2，1994年首次应用于肝脏临床研究4。 声学造影剂按其发展阶段分为两代2，4：第一代为空气微泡造影剂，主要为白蛋白、多糖等包裹的空气微泡，以Albu
3、nex和Levovist（SHU 508A 利声显）为代表，直径一般为2m8m，可通过肺循环，但在血液中存留时间仍较短。第二代声学造影剂（即新型声学造影剂）为含氟碳气体的微泡造影剂，例如Echogen、Sonovue、AF系列、Nc 100100等，这些微泡中因含惰性气体，在血液中溶解度较低，所以存留时间较长,可以产生更稳定而持久的声学效果。同时国内的“全氟显”与“脂氟显”在动物实验中并在小范围内进行临床试用也获得较好的效果5。 2 新兴的超声造影显像技术 微气泡声学造影剂具有较强的散射作用，可以增强实质性脏器的灰阶显像和多普勒信号强度。但由于造影剂浓度偏低，在血液中的半衰期短，散射回声强度低
4、等原因，需要采用一些增强造影剂散射回声的技术，目前已有的新技术主要有以下几种2，4。 二次谐波灰阶成像(second harmonic gray imaging，SHGI): 由于造影剂的非线性运动产生较强的谐波信号，可以敏感地检测微小血管中微气泡的存在，此外还减少了近场伪像及旁瓣伪像。 能量多普勒谐波成像(power doppler harmonic imaging，PDHI)：造影剂的应用，使血流信号得到增强，提高能量多普勒显像对微小血管内低速血流的检出能力，但常有伪像及由于血流信号过度增强引起的花怒放伪像（blooming artifact）6。 间歇式谐波成像(intermittent
5、 harmonic imaging，IHI)：又称间隔延迟谐波成像(interval-delay harmonic imaging，IDHI)，这一技术将触发显像与谐波显像相结合。基本原理是较高能量（通常以机械指数MI表示）的超声波呈间歇式发射。此技术可敏感探测到毛细血管内低速血流，反映微循环血流状况，提供了组织血流灌注的重要信息。 脉冲反向谐波成像（pulse inversion harmonic imaging，PIHI）：也称为编码脉冲反向谐波成像（coded pulse inversion harmonic imaging），即脉冲反向谐波成像与编码技术7，8，又称为编码谐波血管显像（
6、coded harmonic angio，CHA）9。探头连续发射两组相位相反的声波，返回后，基波由于时相相反而抵消，而非线性部分的谐波则得到加强，从而更敏感地检测微细血管内的低速血流。 3 正常肝脏的超声造影 造影剂经末梢静脉注入后，经右心、肺循环、左心、主动脉，而后由两个途径进入肝脏：一是由腹腔动脉到肝动脉，二是经门静脉进入肝血窦。采用实时成像技术可以观察肝组织增强的动态过程。其大致可以分为三个时相： 肝动脉相：表现为肝实质内动脉血管迅速显影，呈亮线状强回声，血管分支形态规则，似“枯树状”，随着造影剂进入微小血管及肝窦（相当于肝脏微循环），肝实质回声亦逐渐增强。门静脉相：表现为门静脉主干及
7、其一、二级分支内充盈造影剂，血管呈“条带”状较强回声。由于门静脉血流量占肝血供的2/3，此时肝实质增强较显著。延迟相：表现为肝组织呈均匀强烈增强，在造影剂注入后3分钟左右达到高峰，此时血管结构不显影。关于延迟相肝实质增强的原因，目前国内外大多数学者都认为可能是造影剂在循环过程中，被正常肝脏的网状内皮系统（Kupffer 细胞）吞噬或滞留于窦状间隙内或黏附于血管壁，触发成像时，这些微气泡产生强烈的谐波信号，使肝实质回声增强。 超声造影对肝脏疾病诊断的依据就是根据血管显像期病变组织与正常肝组织动态变化的差异及延迟相两者不同的增强类型。 4 超声造影在肝脏疾病中的应用 4.1 肝占位性病变的鉴别诊断
8、 资料表明7，10，11，超声造影在肝脏应用最多是鉴别肝内占位性病变，且有很大的应用价值。不同的肿瘤具有不同的病理特征，从而在造影超声中形成不同的增强类型。以下为肝内几种常见肿瘤性病变的造影增强方式。 笔者对248例肝占位性病变患者应用新型超声造影剂Sonovue行实时双模式灰阶成像超声造影检查。其中原发性肝癌122 例，转移性肝癌26例，肝血管瘤68例，肝局灶性结节性增生32例。病变均经手术或超声引导下穿刺活检病理证实。结果248例病灶均表现不同程度的增强。90.2（110/122）原发性肝癌在动脉相显著增强，门脉相快速消退，75.4（92/122）病灶在早期延迟相呈明显低于肝实质的低回声结
9、节或团块；9.8（12/122）病灶在整个造影过程中始终表现为低回声团块。68例肝血管瘤平均31.4s开始增强，61.7（42/68）病灶早期呈典型的边缘边框样和块状增强，随后增强呈向心性逐渐充填，增强可持续整个门脉相和大部分延迟相，明显长于肝脏恶性病变。肝局灶性结节性增生平均17.7s开始增强，75.0（24/32）动脉相可见自中心向外周增强的车辐状血管影，增强的持续时间也明显长于肝脏恶性病变。73.1（19/26）转移性肝癌早期动脉相明显增强，门脉相开始减退，至延迟相回声明显低于正常肝组织，26.9（7/26）增强不显著。资料显示不同性质肝占位性病变在超声造影中形成不同的增强方式，见表1，
10、从而为肝肿瘤的诊断和鉴别诊断提供依据。超声造影双幅模式灰阶成像技术能准确定位，使病灶造影剂充盈的时相尤其是早期动脉相显示更清晰准确，也使病灶的造影增强过程由于双实时图像对照而显示更清晰，有较好的临床应用前景。有报道表明超声造影对肝占位的诊断效果与螺旋CT增强造影一致。 4.1.1 原发性肝癌 在动态扫描中，动脉相瘤体多显著增强，并可见不规则、分支状增强的血管伸入瘤体内，敏感度为82.9%，特异度为93.8%8，增强可持续至门静脉相，在延迟相，大多数肿瘤呈增强缺损区或部分性增强10，11。Jang HJ等13对51个肝癌病灶行造影CHA检查，动脉相69%（35/51）瘤内可见不规则血管增强影，延
11、迟相早期71%（30/51）病灶呈不均匀增强，延迟相后期全部瘤体呈现造影缺损区。大多数肝癌的血供较丰富，且以动脉供血为主，供血动脉扩张、迂曲，肿瘤周围及中心有异常增生的血管及动静脉吻合支，故在显像中呈“快进快出”的特点，Wang等12，13在研究中也发现肝恶性肿瘤增强的持续时间显著短于其它良性病变。另外，肿瘤组织内网状内皮系统已被破坏且肿瘤中心易发生缺血性坏死，所以延迟相造影剂在瘤内分布很少，与周围增强的正常肝组织相比容易形成造影增强的缺损区14。 4.1.1.1 原发性肝癌超声造影表现与生物学特性关系 现代的超声造影通过动态观察造影剂对组织的强化过程，有效反映病变组织的血流动力学变化15，绝
12、大多数的原发性肝细胞癌（HCC）超声造影呈“快进快退”的典型表现16，17，但临床上常出现一些HCC呈不典型的“快进慢退”或“少进”或呈造影剂充盈缺损等表现，甚至一些患者彩色多普勒超声呈多血供情况，但造影仍呈不典型的“快进慢退”表现，笔者设想与其生物学特性有关，而流式细胞仪（FCM）DNA分析方法可反映肿瘤细胞的生物学特性18，为此笔者19通过对比观察HCC造影表现的典型组与不典型组以及肝内局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia，FNH）等34例的FCM DNA分析。结果显示26例HCC超声造影后呈典型 “快进快退”表现者18例，呈不典型表现8例；8例FNH造影均
13、呈“快进慢退”的非典型表现。结果显示超声造影呈典型表现组的DNA表现为高增值的S期与G2/M期比值均显著高于不典型组与FNH组（均P0.05）。同时18例HCC造影典型组中DNA分析出现异倍体峰为30%（6/18），而不典型组与FNH组均未出现异倍体峰。应特别指出HCC典型组中1例直径5.2cm的团块内仅见直径0.9cm的结节呈典型的“快进快退”表现，其余部分呈造影剂充盈缺失现象，经分别活检病理与DNA检查，两部分病理均为HCC，但造影增强结节部分出现异倍体峰，其余部分为低S期的二倍体峰。 笔者为进一步探讨原发性肝细胞癌超声造影增强表现与肝癌细胞DNA增殖水平的关系及其临床意义，对35例HCC
14、及13例肝内局灶性结节性增生（FNH）的造影增强持续时间与其DNA增殖相关性研究。超声造影呈“快进快退”的HCC 28例（A组，典型组），呈 “快进慢退”的HCC 7例（B组，非典型组），FNH 13例（C组）。结果见表2，3。结果同样表明35例HCC造影增强持续时间与其S期比值及PI间呈负相关关系，相关系数rs=-0.77，rPI=0.81， 其相关性具有统计学意义(P0.05)。因此肝癌超声造影呈短增强持续时间的，其 DNA呈高增殖状态，恶性度高，而呈长增强持续时间者，其DNA呈低增殖状态，恶性度低。 由于受细胞自身生物学行为所决定，正常组织、反应性组织及良性肿瘤组织均具正常的二倍体DNA
15、，而绝大多数恶性肿瘤为多倍体且多为非整倍体（异倍体）。异倍体已成为诊断恶性肿瘤的一种可靠标志。在消化系统、呼吸系统和泌尿系统肿瘤中异倍体细胞发生率可达50%20。因此，DNA的含量及其周期随癌细胞的杀灭与复发而消长21，22。本组资料显示HCC超声造影呈典型“快进快退”组其DNA表现高增殖高分裂状态，而超声造影不典型组与FNH组其DNA分析呈低增值与相对稳定状态。很显然这些资料表明超声造影过程中病灶对造影剂微泡的增强程度除了反映血流动力学变化与组织学特征之外，还明显反映肿瘤的生物学特性，值得进一步探讨。 4.1.1.2 原发性肝细胞癌超声造影峰值时间与瘤内动脉密度相关性研究 笔者为探讨原发性肝细胞癌超声造影峰值时间与瘤内动脉密度相关性及临床意义，分析18例应用Sono Vue进行超声造影的原发性肝细胞癌患者的声像图，确定肝癌结节的造影增强峰值时间，然后对该肿瘤结节术后病理切片在光学显微镜下进行观察，计算肿瘤内动脉血管密度（根/高倍视野），结果显示18例患者共观察18个肿瘤结节，造影剂平均峰值时间18.92.8s，肿瘤血管密度平均为0.170.06根/高倍视野，本组资料显示原发性肝癌造影峰值时间与肝癌瘤内动脉血
