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1、word第11节 坏死性小肠结肠炎 坏死性小肠结肠炎(NEC)是新生儿期的一种严重威胁患儿生命的疾病，也是NICU最常见的胃肠道急症。临床上以腹胀、呕吐、腹泻、便血、严重者发生休克及多系统器官功能衰竭为主要临床表现，腹部X线检查以肠壁囊样积气为特征。近年来随着VLBW儿病死率的下降，NEC的发病率逐渐增多。据美国统计，活产儿NEC发病率为1%0-3%0，占NICU患儿的2%-5%；90%以上为早产儿，病死率为13. 1 /10万，占发病人数的20%-40% NEC的发病率和病死率随胎龄和体重增加而减少。临床流行病学资料显示，在一些早产儿出生率低的国家，NEC发病率很低，如日本仅为0. 27%。
2、据不完全统计，目前国本病的病死率为10%-50%。病因和病理生理 1964年Person首次报道NEC，但至今对其病因及发病机制仍未完全明了。目前一般认为是由多因素综合作用所致。其中涉及多个“I，包括早产(immaturity) ,感染(infection)、摄食(ingestion)、缺血(ischemia) ,氧合不足(insufficient oxygenation) ,损伤(injury)、血管置管(intravascular catheter)和免疫因素(immunological factor)。所有因素都是通过影响肠猫膜血液供应、勃膜局部缺血，致使肠道蠕动减弱，食物在肠腔积聚，影
3、响肠道功能并导致细菌繁殖，但哪个因素起主要作用，有不同的意见。 1.早产由于肠道功能不成熟、血供调节能力差、胃酸低，肠蠕动弱，食物易滞留及发酵，致病菌易繁殖，而肠道对各种分子和细菌的通透性高;肠道SIgA低下，也利于细菌侵人肠壁繁殖。多数国外学者认为NEC的主要病因是早产及早产儿的一系列并发症，如窒息、肺透明膜病(HMD)、动脉导管未闭(PDA)、呼吸衰竭等，感染和喂养不当参与了NEC的发生。超过20%的NEC病例中早产为其单一的致病因素。应用体外培养技术和免疫组化技术研究发现，未成熟的人类肠道细胞与成熟的人类肠道细胞相比，在细菌脂多糖、白细胞介素一1(IL-1)的刺激下，前者产生更多的IL-
4、8,IL-8的mRNA表达比足月儿的肠道细胞的表达旺盛，说明未成熟的人类肠道在炎症因子刺激下较成熟的人类肠道更易产生炎症反应，这些研究结果可以在病理生理方面解释为何早产儿较足月儿易发生NEC。早产儿一氧化氮(NO)生成减少，也是易发生NEC的原因。国报道88. 6%的NEC早产儿病例合并RDS、休克、败血症。另外，通过回顾性分析发现在NICU住院的合并NEC的早产儿与对照组比较，呼吸暂停、增加奶量过快和合并感染是早产儿发生NEC的三个最危险因素。 2.感染及其炎症反应有不少研究认为感染和肠壁炎症是NEC的最主要病因。有研究观察到在NEC发病前，正常菌群已发生质量改变，包括菌种数目减少和致病性菌
5、群出现。常见肠道致病菌有克雷伯杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、艰难梭菌和表皮葡萄球菌等。炎症介质如毒素、前列腺素、白三烯、多种白细胞介素、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)、肿瘤坏死因子(TNF)等参与了NEC的发病过程，给动物注射PAF后会导致体循环低血压、毛细血管液外漏、血管溶血、肠坏死等。现一般认为以感染为诱因的NEC多在晚期发生。已有在NICU流行NEC的报道，常伴有肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、艰难梭菌、凝固酶阴性葡萄球菌和轮状病毒肠道感染的流行，同时伴有病房拥挤的情况。 3.缺氧缺血出生时低Apgar评分、脐血管置管、红细胞增多症和主动脉
6、血流减少的患儿NEC发病率增加，说明肠壁缺氧缺血和再灌注损伤可能是NEC发病的高危因素。新生儿缺氧、窒息时引起机体的保护性反射(即潜水反射)，体血液重新分布，为了保证脑、心等重要器官的血供，胃肠道血供急剧下降，肠壁因此受损。动物实验证明，小猪窒息1小时后出现严重低血压和心率减慢，肠系膜动脉及腹主动脉血流速度明显减慢。缺氧还导致氧自由基释放和局部组织NO合成增加。然而，NEC时胃肠血管的收缩和黏膜损伤不一定都是缺血缺氧的结果。最近研究提示机体的保护性反射为暂时性反射，在缺氧后1-2分钟即可调节逆转，以恢复胃肠道氧合状态。通过病例对照研究也未能证实NEC患儿的缺氧缺血状况比对照组严重。但是，早产儿
7、由于血流动力学调节能力差，使其易在缺氧后再灌注阶段引发次黄嚎吟酶连锁反应，产生和释放大量氧自由基，引起器官损伤。 4.喂养不当90 % NEC患儿于肠道喂养后发病，往往见于一些常见新生儿疾病(如RDS, PDA)的恢复期或已适应肠道喂养阶段。应用配方奶者远远多于母乳喂养者。不合理喂养如配方奶渗透浓度高( 400mmo1/I,) ,增量快20m1/(kgd)，可使新生儿肠勃膜受损，被认为是NEC发生的重要原因。另外，新生儿各种消化酶活性较低，喂养量增加过多、过快，可导致蛋白和乳糖消化吸收不全，食物及其不完全消化产物积滞于肠道，有利于细菌生长。口服茶碱类、小打、钙剂、维生素和非甾体类消炎药如吲哚美
8、辛、布洛芬等均可增加食物的渗透负荷，成为NEC的易感因素。5.其他足月儿发生NEC的高危因素有羊膜早破、绒毛膜羊膜炎、孕母产前子痈、妊娠糖尿病、先天性心脏病(大血管转位、左心发育不良、PDA)、围产窒息、低血糖、红细胞增多症、呼吸衰竭、换血治疗等。 综上所述，目前认为NEC的发病机制为在肠豁膜的屏障功能不良或被破坏和肠腔存在食物残渣情况下，细菌在肠腔和肠壁繁殖并产生大量炎症介质，最终引起肠壁损伤甚至坏死、穿孔和全身性炎症反应(SIRS)甚至休克、多器官衰竭。 NEC常累及回肠末端和近端结肠，但胃肠道的任何部位甚至整个肠道都可受累。主要损伤包括黏膜和黏膜下层糜烂、坏死、炎症和细菌侵入。严重者可发
9、生肠壁全层坏死和穿孔。病理检查受累节段肠道表现有斑片状病灶。【临床表现】 发病日龄与出生体重和胎龄相关，胎龄越不成熟，起病越晚。足月儿发病日龄为生后3 -4天，而胎龄28周者发病日龄为生后3-4周。NEC的临床表现轻重差异很大，既可表现为全身非特异性败血症症状，也可表现为典型胃肠道症状如腹胀、呕吐、腹泻或便血三联征。腹胀一般最早出现且持续存在，一般先出现胃醋留，最后全腹膨胀，肠鸣音减弱;呕吐先为奶液、逐渐可出现胆汁样或咖啡样物;腹泻或血便出现较晚，血便可为黑便或鲜血。其他可有呼吸暂停、心动过缓、嗜睡、休克等感染中毒症状。目前临床多采用修正Bell-NEC分级标准，见表10-11一1。表10-1
10、1-1新生儿NEG修正Bel I分期标准摘自:Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am, 1986, 33179-201I期表示亚临床或轻症NEC，但也可能为喂养不耐受或其他良性胃肠道疾病表现。病变很少进展，约持续72小时。期NEC可确诊。期NEC病情危重，病死率极高。表现为生命体征不稳定(SIRS、低血压、心动过速或过缓、呼吸暂停、低体温)，代性酸中毒、DIC、中性粒细胞减少、毛细血管渗出和多器官功能不全(MODS)
11、病情突然恶化往往提示胃肠道穿孔，通过腹部X线检查若发现气腹征可确诊。若出现高度腹胀、腹壁红肿或极度腹壁压痛，常提示腹膜炎。 按照出现频率，NEC常见的胃肠道症状依次为腹胀、胃醋留、呕吐、腹部压痛、大便潜血或肉眼血便、腹泻。 足月儿和早产儿的临床表现相似，足月儿发病稍早，病程进展快，全身症状少，出现肠穿孔、肠壁坏死和典型X线征象的比率少，病死率也低于早产儿(分别为5%和12%)。不同出生体重的早产儿发生NEC的临床表现和预后见表10-11-2 【诊断】有学者认为，下列4项特征具备2项可考虑临床诊断:腹胀;便血;嗜睡、呼吸暂停，肌力低下;肠壁积气。若无NEC放射影像学及组织学证据，则视为可疑。摘自
12、:Martin fZJ, Fanaroff AA, Walsh MC. Fanaroff andMartins neonatal-perinatal medicine:disease of the fetus and infant. 8th ed. Philadelphia;Elsevier Mosby,2006;1407.X线检查为诊断NBC的确诊依据，如一次腹部平片无阳性发现时，应随访多次摄片，在发病开始48-72小时期间每隔6 - 8小时复查1次。非特异性表现包括肠管扩、肠壁增厚和腹腔积液。具有确诊意义的表现(图10-11-1)肠壁间积气，仅见于85%的患儿。典型表现为肠壁间有条索样积气
13、，呈离散状位于小肠浆膜下部分或沿整个小肠和结肠分布。黏膜下“气泡征”，类似于胎粪储留于结肠的征象，其特异性不如肠壁间积气有意义。门静脉积气为疾病严重的征象，病死率达70%。表现为自肝门询肝呈树枝样延伸，特异性改变多于4小时消失。气腹征，提示肠坏死穿孔。采取左侧卧位摄片，易于发现，在前腹壁与肠曲间出现小三角形透光区。 2.血常规示白细胞异常升高或降低，粒细胞总数、淋巴细胞和血小板减少，而幼稚粒细胞及幼稚粒细胞/粒细胞总数比例升高，C反应蛋白持续升高等，是反映病情严重程度和进展的重要指标;如伴有难以纠正的酸中毒和严重的电解质紊乱，提示存在败血症和肠坏死，即使缺乏肠穿孔的X线表现，也提示有外科手术指
14、征。血培养阳性者仅占1/30 3.血浆特异性指标近年来国外有报道血浆中肠脂酸结合蛋白(intestinal fatty acid binding protein, I-FAHP)和肝脂酸结合蛋白(liver fatty acid binding protein, L-FABP)作为NEC发生及其严重程度的早期判断指标，早期I-FABP明显升高者，提示NEC程度较重，而L-FABP为更敏感的早期诊断指标。 4.日超检查双脉冲多普勒超声检查腹腔干(coeli-ac axis,CA)和肠系膜上动脉(superior mesenteric artery,SMA)血流速度及其比值可作为NEC的预测指标。
15、在NEC高危组， SMA血流速度降低，CA/SMA的流速比值升高。【鉴别诊断】 1.新生儿其他胃肠道疾病很少出现肠壁积气征，但可见于各种急性或慢性腹泻病，这在营养不良婴儿中尤其常见。此外，心导管或胃肠道手术后、先天性巨结肠、中性粒细胞减少症、肠系膜静脉血栓、先天性恶性肿瘤患儿也可能出现肠壁积气征。 2.肠扭转常见于足月儿，且多发生于生后较晚期，可伴各种畸形，剧烈呕吐胆汁，x线检查可发现近端十二指肠梗阻征象，中段肠扭转很少有肠壁积气征（1%-2%),以上特点可与NEC鉴别。若怀疑肠扭转，可用水溶性造影剂行上消化道造影或X线检查以除外十二指肠位置异常。腹部超声对诊断肠扭转也有一定帮助。 3. NE
16、C是造成早产儿气腹症的最常见病因，但必须与间质性肺气肿、气胸、纵隔积气造成的胸腔向腹腔漏气鉴别，后者常见于接受机械通气治疗的患儿。若无法鉴别，应做穿刺或上消化道造影除外肠穿孔。气腹症也可由特发性肠穿孔引起，或见于地塞米松、叫噪美辛治疗的患儿。特发性肠穿孔常发生于早产儿，穿孔部位局限，很少有类似NEC的严重临床表现，但应行腹腔引流和穿孔修补，预后良好。【预防】1.针对病因预防如防止感染、早产、缺氧等。NEC一旦发生，则进展迅速，早期诊断，早期治疗，积极有效地控制疾病恶化，可降低病死率。 2.合理喂养对VIBW儿首选母乳，母乳含有多种免疫保护因子如免疫球蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白、巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞及PAF乙酚水解酶等，对早产儿不成熟的胃肠道能增加免疫防御能力。尽管以往文献
