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1、铂类化疗药品的耐药机制 王松 李积德 赵君慧 骆玉霜摘要铂类药品作为化疗的常见药品，在肿瘤药品诊疗中起主要作用，但耐药现象成为临床诊疗的障碍。本文意在论述DNA切除修复系统、细胞解毒机制、降低药品摄取、凋亡信号通路及肿瘤微环境等对铂类耐药的影响。关键词肿瘤 铂类药品 耐药 铂类药品 (顺铂、卡铂、奥沙利铂)是临床上最常见的周期非特异性抗肿瘤药品，作用的关键靶点为DNA。铂类药品进入细胞，和肿瘤细胞内DNA结合,形成PtDNA加合物,造成DNA结构改变, DNA复制、转录障碍，造成肿瘤细胞死亡。铂类药品耐药机制关键包含：DNA修复能力增强、药品解毒增加、降低药品摄取积聚、机体对铂类DNA络合物的
2、耐受性提升等，包括多个基因、蛋白和信号转导通路。 1.DNA切除修复系统 DNA切除修复系统关键包含：核苷酸切除修复(NER)，碱基切除修复(BER)，错配修复(MRR)，同源重组修复(HRR)和非同源末端连接(NHEJ)等。 1.1 NER NER是DNA 损伤修复的关键路径，铂类抗肿瘤药品所致的DNA损伤，关键经过NER通路进行修复。NER过程中和铂类耐药相关的基因有ERCC1、ERCC2、ERCC5等,其中最关键基因是ERCC11。ERCC1，即切除修复交叉互补基因I( excision repair crosscompletion 1)，在人类19号染色体上，参加DNA链的切割和损伤识
3、别。ERCC1过表示可使停滞在G2/M期的损伤DNA快速修复,造成其对顺铂耐药。单利等2经过检测81例NSCLC患者标本ERCC1蛋白的表示，并和含铂化疗疗效进行分析，结果显示ERCC1蛋白表示检测可预计NSCLC患者对铂类化疗药品的敏感性。徐大洲等3对接收顺铂/奥沙利铂术后辅助化疗的85例胃癌患者进行研究，证实ERCCl蛋白可预计胃癌术后患者对铂类为主辅助化疗的敏感性。ERCC2又称XPD，是一个进化保守的DNA解旋酶,参加核苷酸切除修复和基因转录，在DNA损伤修复中起着主要作用。Park等4研究表明XPD基因多态性可作为接收铂类药品化疗敏感性的一个指标。ERCC5(又称 XPG)，属于结构
4、特异性核酸酶，参加铂类药品引发的DNA损伤修复过程。Stevens等5研究证实ERCC5在多个肿瘤组织中有表示而且表示的强弱程度和铂类药品的化疗敏感性相关。 1.2 BER参加BER的基因关键有X线修复交叉互补基因（Xray repair cross complementary gene,XRCC1）。XRCC1和DNA聚合酶等相互作用,参加碱基切除修复。DNA修复能力和XRCC1基因表型的改变相关，存在XRCC1多态性者对铂类抗药6。另有研究表明7，BRCA1反义抑制造成对顺铂的敏感性增加，提醒BRCA1的DNA损伤修复和顺铂的敏感性相关。Strathde等8研究发觉，hMLH1基因缄默，造
5、成蛋白表示缺失，使细胞识别DNA损伤的能力减弱，细胞生长和增殖失控，造成铂类耐药。 2.细胞凋亡抑制系统 凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein,IAP)可直接抑制Caspase蛋白酶的活性，抑制细胞凋亡。Livin和Survivin同属于IAP家族，在很多恶性肿瘤细胞中高表示。 Survivin、Livin关键经过和Caspase结合，抑制Caspase3、7、9的活性，抑制细胞凋亡。董汉章等9研究证实胃癌细胞对顺铂耐药可能和耐药细胞株中Survivin的表示增加相关。研究报道10，Livin可抑制铂类等化疗药品诱导的细胞凋亡。 3.细胞解毒机制 谷胱
6、甘肽s转移酶(GSTs) 是一组含有多个生理功效的同功酶家族。GST是GSTs的一个亚型,关键功效为细胞解毒。Siddik11报道GST参加顺铂的灭活，提升细胞对铂类的解毒能力，引发铂类耐药。 4.药品浓度 药耐药蛋白1(MDRl，或Pgp)对铂类有较强的外泵作用，降低肿瘤细胞中的铂类药品浓度，表现为铂类耐药。Pgp在药品敏感的肿瘤细胞中通常表示量较低，而在耐药肿瘤细胞中常高水平表示。魏学明等12研究结果显示,Pgp在胃癌组织中均呈高表示，提醒Pgp可能是胃癌耐药的主要原因之一。 5.肿瘤细胞微环境缺氧 HIF1（缺氧诱导因子1）作为缺氧转录调控的关键的分子，可诱导Pgp的表示增加，增强肿瘤耐
7、药性。吴晴等13研究证实HIF1可经过调整Pgp表示及抗凋亡信号通路参加肿瘤顺铂耐药。HIF1经过转录调控活化或是抑制凋亡相关分子的表示，发挥转录调控的作用,参加铂类耐药。 小结 铂类耐药是一个多基因、多原因和多步骤的复杂过程 ,伴随铂类耐药的深入研究和耐药机制的逐步明确，选择个体化诊疗，提升化疗疗效。 参考文件1Chen HY ,Shao CJ, Chen FR, et al. Role of ERCC1 promoter hypermethylation in drugresistance to cisplatin in human gliomas.Int J Cancer.2021,12
8、6(8):1944 1954.2单利,韩志刚,刘莉,等.晚期非小细胞肺癌ERCC1和BRCA1的表示及和顺铂耐药性的临床研究，肿瘤J,2021,29(6):15.3徐大洲,茅国新,ERCC1在胃癌中的表示及预后意义,交通医学J,2021,24(4):375380. 4Park DJ ,Stoehlmacher J ,Zhang W, et al .A xeroderma pigmentosum group D gene polymorphism predicts clinical outcome to platinumbased chemotherapy in patients with ad
9、vanced colorectal cancer J.Cancer Res,2021,61,(24):86548658.5Stevens EV,Nishizuka S,Antony S,et a1.Predicting cisplatin and trabectedin drug sensitivity in ovarian and colon cancersJ.Mol CancerTher,2021,7(I):1018.6Gurubhagavatula S, Liu G, Park S, et al. XPD and XRCC1 genetic polymorphisms are progn
10、ostic factors in advanced nonsmallcell lung cancer patients treated with platinum chemotherapyJ. J Clin Oncol, 2021,22(13):25942601.7Tassone P, Tagliaferri P, Perricelli A, et al. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1defective HCC1937 human breast cancer cellsJ. Br Cancer,2021,88:1285
11、1291.8Strathdee G,Mackean MJ,and M,et al.A role for methylation of the hMLH1 promoter in loss of hMLH1 expression and drug resistance in ovarian cancerJ. Oncogene,1999,18(14): 2335 2341.9董汉章,杨力,夏建国,等.Survivin在胃癌SGC7901顺铂耐药中的作用,南京医科大学学报, 2021,27(9):927930.10Lopes RB,Cangeswaran R,McNeish IA.et a1.Exp
12、ression of the IAP protein family is dysregulated in pancreatic cancer cells and is important for resistance to chemotherapyJ.Int J Cancer,2021,120(11):23442352.11Siddik ZH,Cisplatin:mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance J.Oncogene, 2021,22(47):72657279.12魏学明,顾国利,任力,等.多药耐药基因产物在胃癌组织中的表示及意义J.普外基础和临床杂志2021:16(12),10001004.13吴晴,李兆坤,李大卫,等.缺氧诱导因子1参加胃癌多要耐药的机制,中华试验外科杂志J. 2021,26(10):13381340.
