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1、精选优质文档-倾情为你奉上癌症和靶向抗癌药物的进展综述姓名：Xiaosinger 班级：制药2009级1班 学号：【摘要】癌症（cancer），医学上称为恶性肿瘤（malignant neoplasm）。它是21世纪导致人类死亡的主要杀手之一,其防治已受到各国医药学家们的高度重视。随着基因研究的不断深入,癌症的发病机制已从癌基因的假说发展到诱发基因变异的破解10。抗癌药物也获得长足的发展,靶向抗癌药物也得到了各国科学家的研究。靶向治疗可使抗癌效果明显提高，已经成为肿瘤药领域领先的一类新药。【关键词】癌症 肿瘤 抗癌药物 靶向治疗靶向抗癌药物针对肿瘤细胞生长、增值过程中的特异性靶点选择性杀伤肿瘤
2、细胞而不损伤正常组织，在癌症治疗领域取得突破性和革命性进展。比如单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药等均取得良好疗效。在我国这三类抗肿瘤靶向药物1已经都有临床应用。单克隆抗体药物包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗和尼妥珠单抗四种；抗肿瘤小分子靶向药物包括伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼五种；细胞凋亡诱导药主要是硼替佐米一种。靶向治疗越来越多地用于各种癌症的治疗，有人预测认为在2015年，靶向治疗将取代现有的细胞毒性治疗成为癌症治疗的金标准，而目前各制药公司抗癌药物的研究情况看，靶向治疗药物也已经成为主流。本文就癌症和近年来靶向抗癌药物的研究进展作一简要的综述。1.癌症
3、的简介癌症（cancer），医学上称为恶性肿瘤（malignant neoplasm）11。世界著名医学科学家、中国金方医学科学院院长张正天指出癌症病因是机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果，常表现为局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身
4、各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。当今世界，许多临床医生和患者都对于手术、放化疗等治癌手段过分依赖，存在着极大的认识误区。张正天指出：“癌，是全身性疾病的局部表现”11。 即癌的病理本质是一种全身性疾病，而不仅仅是局部表现的肿瘤。临床上切除了乳腺癌，癌细胞转移到肺、骨等处；切除了肺癌，癌细胞转移到胸膜并发胸水或转移到骨、肝脏等；切除了胃癌、肠癌，癌
5、细胞又转移到肝脏、腹腔淋巴等；放、化疗，使癌肿缩小的同时，癌细胞又转移到了其它的脏器。所以单一的手术治疗，仅仅是切除了癌块，却切不尽病人身体内的癌细胞，更不能切掉病人体内的致癌物质和形成癌症的因素。张正天指出：单纯地通过放、化疗依然不是治疗癌症的根本办法11。“放、化疗会抑制骨髓，引起全血细胞减少；红细胞减少引起贫血、白细胞减少造成感染、血小板减少引起出血，任何一项发生都可能危及生命”等。更为严重的是单一的放、化疗，会抑制、降低病人的免疫功能3，会破坏甚至摧毁病人的免疫功能，将加速中晚期病人的死亡。2.靶向抗癌药物的进展癌症是21世纪导致人类死亡的主要杀手之一,其防治已受到各国医药学家们的高度
6、重视。尽管各种治疗都在不断进步，但是癌症治疗领域仍然是制药业最吸引注意力的地方2。目前癌症用药已经成为各大制药公司利润的主要来源。而各公司又不约而同地将癌症药物研发的重点集中在靶向治疗药物上。靶向治疗可使抗癌效果明显提高，已经成为肿瘤药领域领先的一类药4。与传统细胞毒药物不同，这类药物主要针对正常细胞不表达或很少表达而在肿瘤细胞生长、增值过程中存在的某些特异性分子或结构位点（即靶点），故可以特异性地作用于肿瘤细胞。靶向治疗代表了癌症生物治疗最新的发展方向。靶向治疗（单独使用或与细胞毒制剂联合）在多种类型肿瘤的治疗中提高了治疗效果，由于疗效突出，而且价位较高，就销售额而言靶向治疗在肿瘤药市场已经
7、成为领先的类别。2007年全球靶向治疗药销售额共计173亿美元，仅1年之内就增长了33%，预期此类产品的销售额将在2017年超过420亿美元。许多靶向治疗药已经取得“重磅炸弹级”的销售收入，是领先制药公司及生物技术公司重要的收入来源。抗肿瘤靶向药物主要由单克隆抗体药物、小分子药物和细胞凋亡诱导药三大类组成5。在我国这三类抗肿瘤靶向药物已经都有临床应用。单克隆抗体药物包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗和尼妥珠单抗四种。抗肿瘤小分子靶向药物包括伊马替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、吉非替尼、索拉菲尼五种。细胞凋亡诱导药主要是硼替佐米一种。2.1单克隆抗体药这类药是一种被称为医学里程碑药物，让癌症病人不
8、必再担心化疗时，好细胞随同坏细胞一起被杀死。这样一来，可以减少病人绝大部分的痛苦，还能加大癌症治愈的概率6。2.1.1利妥昔单抗本药为无色澄清液体，贮存于无菌，无防腐剂，无致热原的单剂瓶中。除活性成分利妥昔单抗外，尚含有以下非活性成分：枸橼酸钠，聚山梨醇酯80，氯化钠和注射用水。利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。在与抗体结合后，CD
9、20不被内在化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在血浆中循环。因此，也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。适用于复发或化疗抵抗性B淋巴细胞型的非何杰金氏淋巴瘤的病人。2.1.2曲妥珠单抗本药每瓶含浓缩曲妥珠单抗粉末440 mg，为白色至淡黄色冻干粉剂，配制成溶液后可供静脉输注。溶解后曲妥珠单抗的浓度为21 mg/mL。 灭菌注射用水，含1.1%苯乙醇作为防腐
10、剂，为无色液体。曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER-2结合的鼠抗-p185 HER2抗体的互补决定区。 人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。 HER2原癌基因或C-erbB2编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表
11、面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。 研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌 ；作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 ；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。2.1.3西妥昔单抗本品可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如转化生长因子（TGF-）的结合。本品是针对
12、EGF受体的IgG1单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。本品单剂治疗或与化疗、放疗联合治疗时的药动学呈非线性特征。当剂量从20mg/m2增加到400mg/m2时，药时曲线下面积（AUC）的增加程度超过剂量的增长倍数。当剂量从20mg/m2增加到200mg/m2时，清除率（Cl）从0.08L/(m2.h)下降至0.02L/(m2.h)，当剂量200mg/m2时，Cl不变。表观分布容积（Vd）与剂量无关，接近23L/m2。 本品单用或与伊立替康
13、(irinotecan)联用于表皮生长因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。2.1.4尼妥珠单抗尼妥珠单抗是我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物泰欣生。本品每瓶含50mg尼妥珠单抗、4.5mg磷酸二氢钠、18.0mg磷酸氢二钠、86.0mg氯化钠、2.0mg聚山梨醇酯80。单克隆抗体是针对特异抗原产生的特异纯化抗体，它具有高度专一性，能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向治疗，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为，因而有“生物导弹”之称。该类药物具有靶向性强、特异性高和毒副作用低等特点，并能增强放、化疗的治疗效果，代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。
14、2.2抗肿瘤小分子药物小分子药物通常是信号传导抑制剂，它能够特异性地阻断肿瘤生长、增殖过程中所必需的信号传导通路，从而达到治疗的癌症目的7。2.2.1伊马替尼本品为淡黄色或类白固体，其分子式：C29H31N7OCH4O3S，其分子量：589.71。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的和病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床前和临床数据提示，有些病人
15、可通过不同的机制产生耐药性。用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。2.2.2厄洛替尼本品主要成份为厄洛替尼。 化学名称为N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐。分子式为C22H23N3O4HCl 。其分子量为429.90。厄洛替尼可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。本适应症是基于前述国外一项期临床研究结果得出。 对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。 两个多中心安慰剂对照随机的期试验中一线治疗局部晚期
16、或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。厄洛替尼的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。 在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。2.2.3舒尼替尼本品是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。舒尼替尼的上述适应
