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1、毒理重点整理第二章毒物：在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时 或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称。分类（按来源）：人为添加或有意添加、食品生产原料自身产生或有害物产生、无意加入、 食品加工过程产生、内源性化学物。毒性：外援化学物在一定条件下造成机体损害的能力的物质。分为：剧毒、高毒、中等毒、低毒、微毒。毒作用：是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。分类：速发或迟发性作用、局部与全身作用、可逆与不可逆作用、过敏性反应或变态反应、 特异体质反应靶器官：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位 往往只限于一个或几个
2、组织器官，这样的组织器官称为靶器官。剂量一效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量一反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。分类：S形曲线型（对称S形曲线、非对称S形曲线）、直线型、抛物线型、指数曲线型、 双曲线型、受干扰的曲线型致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度。急性毒性指标绝对致死量或浓度（LD100或LC100）：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。半数致死剂量或浓度（LD50或LC50）:指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。最小致死剂量或浓度（MLD，LD01或MLC，LC
3、01）：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物 死亡的最小剂量或浓度。最大非致死剂量或浓度（MTD，LD0或MTC, LC0）：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。速发性毒作用：是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作 用。局部毒性作用：是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。可逆作用：是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，
4、甚至对机体造成的损害作 用可进一步发展。过敏反应：也称变态反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。生物学标志：指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所 引起的生物学效应而采用的检测指标。接触生物学标志：是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与 内源性物质作用的反应产物的测定值。效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改 变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。易感性生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感
5、性的指标，即反映机体先天具有或 后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。接触剂量：是指外源化学物与机体的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续 接触。吸收剂量：是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量：是指吸收后到达靶器官的外源化学物和/或其代谢产物的剂量。量反应：表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。质反应：用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引 起机体形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同 一物种、品系的正常
6、机体是可以区别的。未观察到有害作用水平NOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起 机体形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。观察到作用的最低水平（LOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体 比较，一种物质不引起机体某种作用的最低剂量或浓度。未观察到作用水平NOEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较， 一种物质不引起机体任何作用的最低剂量或浓度。阈剂量、最小有作用剂量：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改 变所需要的最低剂量。最大无作用剂量ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式
7、与机体接触，用现代的检测方 法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。安全限值即卫生标准：是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质中与人群身体健 康有关的各种因素所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内， 根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。每日容许摄人量ADI）：指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。 最高容许浓度（MAC）：指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用 的浓度。第三章生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄的过程方式：主动转运、被动转运（简单扩散、易化扩散、滤过）膜动转运（胞吞、胞
8、饮、胞吐） 生物转化：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。意义：1、水溶性显著增加.2、是改变其毒效学性质：代谢活化或生物活化及灭活.吸收：经胃肠道吸收、经呼吸道吸收、经皮肤吸收其它途径：注射：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔内注射排泄肾脏（尿）排泄：肾小球被动滤过、肾小管分泌（主动分泌通道）、肾小管重吸收（尿液pH） 消化道排泄：肝肠循环（与未吸收的食物混合、胆汁排泄、肠内排泄、肠壁和菌群） 经肺（呼气）排泄和其他途径：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤 贮存库：血浆蛋白质（白蛋白）、肝脏和肾脏、脂肪组织、骨骼组织 生物转化的主要反应类型：1相反应和II相反应I相反应：指经过
9、氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH.-NH2.-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于II相反应的底物。反应类型：氧化作用（P-450催化氧化、微粒体黄素加单氧酶、醇.醛.酮氧化和胺类氧化、 过氧化物酶依赖性的共氧化反应）还原作用（硝基和偶氮还原、羰基还原、含硫基团还原、醍还原、脱卤还原）水解作用（酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧化物水化酶）II相反应：指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子（结合基团）进行化学结合的反应。 反应类型：葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用、谷胱甘肽（GSH）结合、氨 基酸结合第五章急性毒性：指机体（人或试验动物）一次接触或24
10、小时内多次接触化学物后在短期（最长到14 天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应。目的 测试和求出化学毒物对一种或几种试验动物的致死量（以LD50表示）以及其它的急性毒性 参数，了解急性毒作用强度. 并通过观察动物中毒表现和死亡的情况，初步评价急性毒作用性质、可能的靶器官和致死 原因，探求化学毒物急性毒性的剂量-反应（效应）关系，初步评价对人体产生损害的危险性. 为亚慢性、慢性毒性作用试验的染毒剂量设计提供参考依据，并为选择观察指标提出建议. 为毒理学机制研究提供线索.急性毒性评价如果剂量达10g/kg体重以上，仍不引起死亡者，可认为该受试物急性毒性试验是安全
11、的， 不必测定其LD50；如果急性毒性LD50小鱼人的可能摄入量的10倍者，则表明该化合物急 性毒性较大，应予以放弃，不再继续试验；如急性毒性LD50大于人可能摄入量的10倍者， 该物质有可被使用的希望，为了了解是否有其他毒性作用，可进入毒理学评价的下一阶段试 验；对于急性毒性试验的LD50值在人可能摄入量的10倍左右时，为了慎重起见，应进行 重复试验，或用另一种方法进行验证。亚慢性毒性：指人或实验动物连续较长期接触时外源化合物所引起的中毒效应。（1-6个月） 慢性毒性：指人或实验动物长期（甚至终生）反复接触外源化学物所产生的毒性效应。（2年） 目的：1. 确定受试物亚慢性和慢性毒性的效应谱，
12、为在急性及亚急性毒性试验中发现的毒作用提供 新的信息，并发现在急性及亚急性毒性试验中未发现的毒作用；2. 研究受试物亚慢性和慢性毒作用的靶器官；3. 研究受试物亚慢性和慢性毒性剂量一反应（效应）关系，确定其观察到有害作用的最低剂量 （LOAEL）和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），提出此受试物的安全限量参考值。4. 研究受试物亚慢性和慢性毒性损害的可逆性；5. 亚慢性毒性试验为慢性毒性试验的剂量设计及观察指标选择提供依据；6. 为毒作用机制研究、为将毒性研究结果外推到人提供依据。亚慢性毒性进行评价：先确定敏感指标，再根据敏感指标确定NOAEL和LOAEL。如果某物质的NOAEL小于人的可
13、能摄入量的100倍，表示毒性较强，应予以放弃；大于100倍而小于300倍者，可进行慢 性毒性试验，若3300倍者，则不必进行慢性试验，可直接进行毒性评价。慢性毒性评价慢性毒性试验所得的最大无作用剂量（以mg/kg体重计）W人群的可能摄入量的50倍者，表 示毒性较强，应予以放弃；在50100倍之间者，需相关专家共同评议；大于或等于100 倍者，则可考虑允许使用于食品，并制定卫生标准。慢性阈剂量和最大无作用剂量越小，卫生标准要求越严格。蓄积毒性作用：化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但 是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度（或总量）超过代谢转化的速
14、 度和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这 种现象称为化学毒物的蓄积作用。第六章化学致突变作用类型：基因突变（同义突变、错义突变、无义突变）染色体畸变（染色单体型畸变、染色体型畸变）染色体数目改变（非整倍体、整倍体）致突变作用的后果：体细胞突变的不良后果（癌变、致畸、衰老）1. 体细胞突变与癌变癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活，并存在有缺失、易位、倒位等染 色体畸变。2. 体细胞突变与致畸诱变剂可通过胎盘，引起胚胎体细胞的突变，干扰胚胎的正常发育过程， 使胎儿出现形态结构的异常。3. 体细胞突变的其他不良后果动脉粥样硬化的斑块生物体的衰老。生殖细胞突变
15、的不良后果（配子死亡、死胎、自发流产、先天畸形）1. 致死性突变：诱变物引起生殖细胞的突变可以是致死性的，造成配子死亡、死胎、自发流 产等.2. 可遗传的改变：生殖细胞发生非致死性突变会影响后代，表现为先天畸型等遗传性疾病， 或导致遗传易感性改变等等.3. 基因库:某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含的基 因总和.4. 遗传负荷:一种物种的群体中每个个体携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。遗传毒理学评价程序通常为一组体内、外遗传毒理学试验。因为： 化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有 的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之，故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生 殖细胞；除了从分子水平还要从细胞水平来检测化学毒物的遗传毒性。 致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活 化后，才具有致突变作用。体内试验具有完整的活化系统，而体外试验则通过加入模拟代谢 系统，如S9来弥补缺乏活化系统的不足。这是体内与体外试验的主要差别。 化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统 中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性。第七章化学致癌的3个阶段：引发阶段、促长阶段、进展阶段引发阶段：致癌物直
