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1、持续静脉滴注速尿的临床合理性1 利钠抵抗的生理基础Knauf等认为利钠抵抗的主要原因是肾单位近曲小管钠离子（Na + ）重吸收增加。利 钠抵抗包括两种形式，短期抵抗即首次使用利尿剂后对利尿药物反应性的下降，称为制动 （Kreaking）现象，发生的机制是利尿后过量的细胞外液（ECF）容量下降，从而激活了血 管紧张素II和交感神经系统，如能及时恢复利尿导致的容量丧失即可阻止制动现象的发生。较长期使用袢利尿剂后所致的慢性制动现象发生机制比较复杂，主要包括（1） ECF容 量减少导致滤过分数（肾小球滤过率/肾血流量）增加，并通过肾间质压的下降增加了肾近 曲小管对溶质和溶液的再吸收；（2）肾血流减少刺
2、激致密斑，从而激活交感输出，导致NaCl 的排泄下降;肾单位与NaCl传送体液调节剂的相互作用刺激NaCl重吸收;（3）通过抑制NaCl 摄取进入致密斑细胞，袢利尿剂刺激肾素分泌；（4）利尿剂促进NaCl进入远端肾单位，导 致内皮细胞肥厚和增生。2 持续静脉滴注速尿的合理性和优越性2.1 持续静脉滴注速尿的合理性 速尿的半衰期较短，一次性利尿后，血浆及肾小管内 药物浓度很快低于利尿阈值，此时，肾脏Na+重吸收不再受抑制，产生NaCl潴留，即所 谓“利尿后NaCl潴留”因此一次性静脉注射速尿治疗CHF的合理性受到了质疑。早在20 世纪80年代初，Kaojarern等就发现速尿在尿中的排泄率与其利
3、尿的效果相关，其利尿作用 除了与到达作用部位的药物绝对量有关外，药物在作用部位的传送过程起了独立的决定性作 用。Hammarhund等认为速尿耐受性的发生似乎与急性容量丧失（利尿丧失后未得到足够 的补充）具有密切的关系，速尿排除的时间过程及肾脏代偿程度决定了肾脏对速尿的敏感性， 因此认为缓慢连续有效地传送速尿到作用部位能长时间达到最大利尿效果，比尿中高浓度的 速尿作用更好，这就为持续静脉滴注速尿的合理性提供了理论依据。Brater等提出CHF患 者单剂 240mg 已达到最高限度（注意:仅限于每次单剂量而非每日总量），考虑到毒性反应 不允许再加大剂量，但持续静脉滴注一日总量可远远越过这一限度。
4、此外，一 次性大剂量 静脉注射速尿往往导致血管内容量波动过大和血浆速尿峰浓度过高，严重干扰生理平衡， Copeland 等设想持续静脉滴注速尿可避免间断注射时出现的峰-谷效应，使每小时排尿量相 对恒定，这样更符合正常生理情况。2.2 持续静脉滴注速尿的优越性 Ellision 将持续静脉滴注速尿的优越性总结如下:（1） 避免间断注射产生的药物浓度低谷期，可防止间断注射所致的利尿后NaCl潴留。（2）临床 试验已证明持续静脉滴注同等剂量的速尿比间断注射所致的尿NaCl排泄量明显增加。（3） 对静脉注射大剂量速尿产生抵抗的部分患者，采用持续静脉滴注产生了明显疗效。（4）可调 整利尿反应，尤其对血流
5、动力学失代偿的患者，可随时通过剂量调整达到NaCl和水的平衡。 持续静脉滴注袢利尿剂可减少交感神经和RAS的激活，因此可作为血流动力学不稳定患者 的治疗方法。（5）在需要应用大剂量速尿时，可减少耳毒性和肌病（丁胺速尿）等中毒反应， Ellision认为如果24h均衡静脉滴入，超过2g/d也是安全的。3 持续静脉滴注速尿的方法Meyel等认为持续静脉滴注前应注射一负荷剂量，以尽快达到血中速尿稳定浓度，否则 会延缓静脉滴注的疗效，并提出了负荷剂量的计算公式:负荷剂量=预期的输入速度（mg/hr） Xt 1/2 （hr）/0.7,注射负荷剂量后，紧接着按4 6mg/h连续滴注。4持续静脉滴注速尿治疗
6、CHF的实验及临床研究早年 Lee 等动物实验发现随滴注时间的延长，持续静脉滴注速尿的利尿作用明显增加， 某些非配对小量病例报告也称持续静脉滴注速尿治疗顽固性水肿取得了成功，Cray等9 对静脉注射每剂高达120mg速尿无效的10例CHF患者改用静脉滴注，平均8.9mg/h速尿， 全部患者均产生了显著利尿作用，24h总尿量达到5.053.7L, 12h尿钠由58.228mmol/L 增加到79.8956.6mmol/L，除4例发生低钾外，无其他副作用出现，但是Copelaud等7 在心脏外科手术病人中没有发现持续静脉滴注与间断静脉注射速尿在药效学方面存在任何 差别。进入20世纪90年代，Mey
7、al等再次应用这两种方法对8例正常志愿者进行了交叉对比 研究，证实持续静脉滴注传统剂量（40mg）的速尿，其药效学明显优于同等剂量的一次性 注射， 8h 和 24h 后，前者平均总尿量、尿钠、尿钾、尿氯排泄量显著高于后者，持续静脉 滴注后血浆速尿浓度8h内持续均衡，约为0.5p g/ml,而静脉注射后0.5h即高达4p g/ml， 但1h后迅速下降，2h后显著低于持续静注的浓度，6h后基本不能检测出，尿中的速尿排泄 情况也与血浆浓度非常类似，但24h尿中速尿总排泄量两者差异无显著性。与此同时，Lahav 等采用常规剂量速尿（4060mg/d）治疗9例CHF患者，发现持续静脉滴注比间断注射尿 排
8、泄量增加了 12%26%，尿钠排泄量增加11%33%,且48h内每小时尿量均衡在90ml 左右，而间断注射后23h即下降到治疗前水平。Dormans等使用大剂量（平均690mg/d） 速尿治疗20例顽固CHF患者后发现静脉滴注的药效学明显优于静脉注射，认为持续静脉滴 注可防止间断注射后速尿游离间期的水钠潴留，并可减少可逆性耳聋的发生。Pi 一 vac等对 20例CHF患者采用40mg/d速尿治疗2天，发现第1天静脉滴注速尿后尿量明显多于一次 性注射，与治疗前比较，24h分别增加了 86%和29.6% （Pv0.05）, 24h尿钾、尿钠、尿氯的 排泄量也类似的增加，但与间断注射差异均无显著性;
9、而第 2 日两种治疗方法尿量、尿钾、 尿钠、尿氯的排泄量差异均无显著性，因此认为持续静脉滴注速尿应及早开始。曾朝荣等同 样采用40mg/d对70例重度CHF患者（治疗组和对照组各35例）治疗3日后则发现滴注组 每日尿量、尿钾、钠、氯排泄量均明显大于静注组，尤其是治疗的第2、 3日（第1日无统 计学意义），与Pivac的结论不太一致;而尿钾、钠、氯排泄量相对无尿量增加显著，这一点 与Pivac的结论有些类似。与大多数作者意见不同，Schuller则认为持续静脉滴注速尿与一 次性注射对达到负性液体平衡的效果完全相同，认为还应进行更大规模的随机对照研究后才 能推荐持续静脉滴注速尿作为常规治疗方法。5
10、 持续静脉滴注速尿对神经体液激活的影响以前的研究证实静脉注射速尿可激活神经体液系统，Aaser等15设想持续静脉滴 注速尿使水钠排泄比间断注射多是由于激活神经体液较少的因素所致,Luciani等16发 现持续静脉滴注速尿的心率变化明显低于静脉注射（88.479.8和 128.382.7，P=0.09）， 曾朝荣等也报道持续静脉滴注组治疗后心率下降程度明显优于静注组（分别为 -21.721.7 次/min和-14.217.0次/min, P=0.07）,但Aaser治疗8例重度CHF患者后，发现两种方法 均未使患者神经体液活性进一步恶化。赵建敏等治疗24例（治疗组和对照组各12例）NYHA 心功
11、能IIIW级患者后，也发现全部患者的平均心率变异明显改善，而改善程度两种方法无 显著差别。因此，目前认为严重CHF患者在治疗前神经体液已被充分激活，速尿的应用不 会进一步恶化神经体液因素。6 持续静脉滴注速尿的其它用途 心房纤颤迷宫术后最大的麻烦是过量的体液潴留， Nid 等对 36 例患者术后进行了 48h持续静脉滴注速尿215mg/h，结果发现，尿排泄量明显大于静脉注射组，而肺部并发症、 需补充氧量和24h速尿总量均低于静脉注射组，因此笔者认为，持续静脉滴注速尿能预防迷 宫术后体液潴留所致的肺部并发症。此外，儿科开胸手术后也常使用持续静脉滴注速尿来预 防血管内容量的波动和循环不稳定。 Sirisvella 等认为早期持续静脉滴注速尿、甘露醇和多巴 胺的混合溶液可改善心脏手术后的心输出量，可使手术后急性肾功能衰竭的患者的肾功能恢 复正常或恢复到手术前的水平，并能减少大多数患者需要肾透析的发生率。
