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1、双嘧达莫缓释片处方工艺及其对释放度影响的研究 朱旭 王琳 陈秋晨 陈再兴 孟繁浩摘要 目标 研制双嘧达莫缓释片并考察处方工艺对释放度的影响。方法 采取单原因方法考察不一样辅料对双嘧达莫缓释片释放度的影响，并经过正交试验设计，优化处方工艺。结果 优选工艺为：以羟丙基甲基纤维素（用量为15%）、聚乙烯吡咯烷酮（用量为10%）为缓释骨架材料，采取酒石酸（用量为25%）为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果表明，双嘧达莫缓释片释放度指标符合要求。结论 处方工艺简便可行，易于操作，适合于工业化生产。关键词 双嘧达莫 缓释片 处方工艺 释放度双嘧达莫又名潘生丁，是临床上常见的一个冠状动脉扩张及抗血小板聚集
2、药，关键用于血栓性疾病的预防和诊疗。该药可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度时可抑制血小板的释放，其诊疗的关键是经过阻断基因表示而抑制血小板附着于受损血管表面，预防血栓形成。另外，该药还能够增加冠脉血流量，含有抗心绞痛的作用，长久应用对冠心病患者有益，大剂量连续服用对心绞痛有效1, 2。多年来临床上该药还用于诊疗病毒性呼吸道感染、病毒性肠炎、水痘、出血性结膜炎、流行性腮腺炎等疾病，取得了良好的疗效3。国家药品食品监督管理局曾同意双嘧达莫缓释胶囊生产4，未见双嘧达莫缓释片的文件报道，本试验将其制成12 h缓释片（规格50 mg/片），能够维持稳态血药浓度，延长药品作用时间及效果，降低服药
3、次数，方便患者服用。1 药品和仪器1.1 药品和试剂双嘧达莫（批号：20210723,质量分数：99.12%,山西亚宝药业集团有限企业）；羟丙基甲基纤维素系列（HPMC,上海卡乐康有限企业）；聚乙烯吡咯烷酮(PVP,天津光复精细化工厂）；酒石酸（天津市化学试剂有限企业）；乳糖（天津市科密欧化学试剂开发中心）；硬脂酸镁（天津博迪科技有限企业）；甲醇为色谱纯；磷酸、二乙胺为分析纯。1.2 仪器TDP单冲压片机（上海冠联制药装备有限企业）；ZRS8G智能溶出试验仪（天津市天大天发科技有限企业）；Agilent 1200LC型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限企业）；78X2型片剂四用测定仪（上海黄海药检
4、仪器有限企业）；BY300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限企业）。2 方法和结果2.1 缓释片的释放度测定为了更加好模拟体内胃肠环境，采取转换溶媒方法，前1 h采取pH 1.0盐酸为释放介质，1 h以后换用pH 5.5的磷酸盐缓冲液5。按药典2021年版第二部释放度测定法（附录XC第一法），转速100 r/min，释药介质体积900 mL，分别于1 h、3 h、7 h 3个时间点取样，采取高效液相色谱法测定双嘧达莫的峰面积，外标法计算释药量。参考双嘧达莫缓释胶囊国家药品标准中的释放度要求4，要求双嘧达莫缓释片的释放度标准为1 h的释放量为标示量的5%30%，3 h的释放量为标示量的40%6
5、5%，7 h的释放量为标示量的75%以上。色谱条件：色谱柱为Eclipse XDBC18柱（4.6 mm150 mm，5 m），流动相为甲醇水磷酸二乙胺（体积比2752250.30.1），流量为1.0 mL/min，温度为25 ，检测波长为283 nm。2.2 处方中各辅料对释放度的影响2.2.1 HPMC的类型选择K4M、K15M、K100M 3个黏度HPMC（用量占片重的10%），分别考察其对释放度的影响，结果见表1。由表1可见:不一样黏度的HPMC对释放有一定的影响，黏度越高释放越慢；K100M释放缓慢，不符合要求；前二者均能达成阻止药品释放的目标，其中K4M释放效果更加好，因此选取HP
6、MC（K4M）作为缓释骨架材料。2.2.2 HPMC用量的选择分别考察HPMC用量分别为10%、15%、20%时对释放度的影响，结果见表2。由表2可见：HPMC百分比在10%15%范围内基础符合缓释要求，但1 h的释放量超出了标准范围，即HPMC单独使用时效果不理想。考虑加入PVP配合使用，使其和HPMC一起形成骨架，和核中组分结合，预防过早崩解。表1 骨架材料的选择（略）Table 1 The selection of the matrix materials表2 HPMC用量的选择（略）Table 2 The quantity selection of HPMC2.2.3 PVP用量的选择
7、固定HPMC用量（占片重10%），分别加入不一样量的PVP考察对释放度的影响，PVP占片重的百分比分别为5%、10%、15%，结果见表3。从表3可见，PVP用量在10%15%范围内符合要求。表3 PVP用量的选择（略）Table 3 The quantity selection of PVP2.2.4 酒石酸的用量双嘧达莫为弱碱性药品，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件下溶解。固定HPMC和PVP用量均为片重的10%，分别考察加入不一样百分比的酒石酸对释放度的影响，酒石酸占片重的百分比分别为：5%、10%、20%、40%，结果见表4。表4结果表明，酒石酸
8、的百分比在10%40%范围内释放很好。2.2.5 黏合剂的选择分别选择5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇为黏合剂，结果表明前二者制成的湿颗粒黏性较差、较松散，水作为黏合剂制成的软材易成团且不易烘干，采取95%乙醇为黏合剂效果很好。表4 酒石酸用量的选择（略）Table 4 The quantity selection of tartaric acid2.2.6 稀释剂的选择选择乳糖和淀粉为稀释剂，结果表明乳糖做为稀释剂成形性很好，而淀粉作为稀释剂制软材不易成粒，可压性差且轻易顶裂。2.3 缓释片的处方优化在单原因试验基础上，选取HPMC（K4M）的用量（A）、PVP（K3
9、0）用量（B）、酒石酸用量（C）3个原因，以四原因三水平的正交设计L9(34)进行试验，以累积释放度为考察指标，参考药典2021版二部附录XIX D缓控释制剂指导标准的要求6，采取综合评分法，先对不一样处方1h、3h、7h 3个时间点的释放度进行评分，将评分结果进行加权相加后得出总分，最终对正交试验结果进行分析7。综合评分方法以下：1 h的累积释药P1h以30%为标准，计算公式为P1h30%；3 h的累积释药P3h以50%为标准，计算公式为P3h50%；7 h的累积释药P7h以80%为标准，计算公式为P7h80%；总分计算公式为Yi=P1h30%+P3h50%+P7h80%总分最低者表明释放量
10、和所定标准量最靠近。原因和水平见表5，正交试验结果见表6。表5 正交试验原因水平表（略）表6 正交试验结果（略）Table 6 The results of the orthogonal design experiment由表6可知，各原因对指标影响的大小次序为：ACB，各原因的最好水平分别为A：321， B：123，C：231。因此最好组合为A3B1C2，即:HPMC用量为15%，PVP用量为10%，酒石酸用量为25%。2.4 包衣对释放度的影响包衣液处方： 胃溶GSH型包衣剂12 g,40%乙醇 100 g。称取包衣剂适量，缓缓加入体积分数95%的乙醇溶液中，后补加水，使之成为40%的乙醇
11、溶液，溶解1 h后使用。取素片置包衣锅内，预热至3040 ，锅转3040 r/min，锅内温度为4050 ，不间断喷包衣液至按上述处方制备的素片上，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。对比包衣前后缓释片释放度的不一样，见表7。结果表明，薄膜衣对缓释片的释放度影响较小，为了美观选择包薄膜衣。表7 包衣对释放度的影响（略）Table 7 The influence of coating on releasing2.5 双嘧达莫缓释片的制备双嘧达莫原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60 真空烘干，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁
12、适量混合均匀，再用8 mm冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，结果见表8。结果表明，3批样品的释放度均符合要求。表8 3批样品释放度试验结果（略）Table 8 The dissolutions of three batches of samples3 讨论双嘧达莫缓释胶囊质量标准中药品释放度试验采取pH 1.0盐酸溶液为释药介质4，为了更加好模拟体内胃肠环境，采取转换溶媒方法（1 h前采取pH 1.0盐酸溶液，1 h后采取pH 5.5磷酸盐缓冲液）。因为双嘧达莫为弱碱性药品，不溶于水，易溶于稀酸，因此在处方中加入酒石酸，以促进双嘧达莫在肠道碱性条件溶解，结果表明效果良好。辅料性质的
13、考察结果表明，HPMC用量和酒石酸用量显著影响药品释放度，PVP用量对释放度有一定影响；试验证实应用HPMC作为亲水凝胶骨架材料附加PVP能够显著延长药品释放时间。同时本试验采取HPLC法测定药品的释放度、精密度和正确度均高于紫外检测方法4, 6。参考文件1 马瑜红.双嘧达莫的临床新用途J.实用诊疗和诊疗杂志，2021,19(9):660662.2 ANDREW S W, LARRY W K, STEPHEN M P，et al. New roles for an old drug: Inhibition of gene expression by dipyridamole in plateletlewkocyte aggregatesJ. Trends Cardiovasc Med, 2021,16(3):7580.3 冯婉玉.双嘧达莫临床药理新作用J. 医药情报，1995,1(4):2432464 国家食品药品监督管理局双嘧达莫缓释胶囊国家药品标准S. WS1(X168)2021Z5 国家食品药品监督管理局阿司匹林双嘧达莫缓释片国家药品标准S. YBH380520216 洪燕龙，冯怡，徐德生.有关缓控释制剂的处方优化指标J.中药杂志，2021,31(1):15177 国家药典委员会中国药典：2021年版二部S北京：化学工业出版社，2021：6263
