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1、大蒜素的抗肿瘤作用摘要大蒜素是大蒜中主要生物活性成分的总称，为多种烯丙基有机硫化物复合体。大蒜素可以降低某些肿瘤的患病率。试验证明，大蒜素不仅能抑制致癌物的致癌作用，而且对肿瘤细胞的增殖也有抑制作用。目前的研究结果显示，大蒜素的抑癌机制为：抗氧化，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，阻断致癌物的合成，对抗肿瘤药物有增敏作用等。关键词大蒜素，抗肿瘤，肿瘤，细胞凋亡AbstractAlliciningarlicisthemainbiologicallyactivecomponent,whichisavarietyoforganicallylsulfidescomplex.Allicincouldr
2、estrainincidenceofsomecancercells.Itwasprovedbyexperimentthatallicinnotonlyinhibitedcarcinogenfunction,butalsodecreasedcancercellproliferation.Researchresultsshowedthattheanticancermechanismsofallicinwereantioxidant,inhibitingtumorcellproliferationandinducingapoptosis,blockingthesynthesisofcarcinoge
3、nsandenhancingeffectofantitumordrug.Keywords：allicin,antitumor,tumor,apoptosis1引言大蒜素是大蒜中主要生物活性成分的总称，是多种烯丙基有机硫化物复合体，主要成分含50%80%的二烯丙基三硫化物(DADS)、20%50%的二烯丙基二硫化物(DAS)以及8%杂质(如丙酮、乙醇等)。其中，蒜氨酸是大蒜素的前体物质，以稳定无臭的形式存在于大蒜中，当大蒜中的酸酶被激活后，催化蒜氨酸形成大蒜素为无色油状物。大蒜素有多种生物活性，并具有抗菌、杀菌、抗氧化、降血酯、降血压和防治动脉粥样硬化等心血管疾病的作用1，2，大蒜素在抗菌3，4
4、，抗肿瘤5-7，抗真菌8，和抑制免疫调节9中的活动已有相关的报道。早在40年代，VonEuler就发现了蒜氨酸能抑制大鼠的Jensea肿瘤生长。I960年JADIPAOIO和CCARRHTHERS发现大蒜素有抑制肿瘤细胞生长的作用。70年代发现新鲜大蒜液对C3H和DDD小鼠的自发性乳腺癌的生长有抑制作用。80年代有报道大蒜提取物能抑制Morris肝癌的生长。90年代，Wargovich发现大蒜中所含的有机硫化合物能显著抑制Bp或DNEA诱发的小鼠前胃癌和肺肿瘤，以及DMH或NMBZA诱发的大鼠结肠癌和食管癌的发生。近年来，大蒜素的主要有效成分烯丙基硫化物的抗肿瘤作用及其机制倍受关注。国内外的流
5、行病学调查和实验研究均表明，大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等多种肿瘤均有明显抑制作用10。同时对大蒜素抗肿瘤作用机制的研究很多，但是其确切的抗癌机制尚未完全明了。大量实验研究表明，大蒜素不仅具有预防恶性肿瘤发生的作用，而且可以抑制体内外恶性肿瘤细胞的生长，而且其作用可能是多途径、多靶点的。2.1 2大蒜素抗肿瘤作用机制抗氧化作用细胞的氧化状态在肿瘤的发生发展中起重要作用，当各种致癌因素导致细胞产生过多的活性氧并且超过细胞的清除能力时，细胞DNA分子的氧化性损伤就成了癌变的始发因素。体内体外实验研究结果已证实，大蒜素能对抗某些毒物对机体的氧化性损伤11-13，它的有效
6、成分所含的巯基和亲电子基团具有清除活性氧自由基的功能。Thomas等级认为大蒜素中的有效成分之一DAS能抑制从雌性ACI鼠乳腺组织分离出的三种亚细胞结构（微粒体、线粒体和细胞核）中已烯雌酚（DES）的氧化作用，研究证实了DAS能有效抑制乳腺组织代谢中DES氧化所导致细胞基因的不稳定和癌变。国内一些研究也初步证实了大蒜素可能通过降低活性氧类自由基水平，影响转录因子NF-KB的活性，抑制NF-KB通路，导致肿瘤细胞中某些基因表达水平改变，从而达到抑制癌细胞生长的作用。LYChung15证明蒜氨酸可以清理过氧化物，大蒜素可以抑制过氧化物的形成他们的研究表明烯丙基二硫化物、蒜氨酸、大蒜素和烯丙基半胱氨
7、酸是防止自由基损坏的保护成分，它们的抗氧化形式有所不同抑制肿瘤细胞增殖大蒜素对胃癌、结肠癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃腺癌等多种肿瘤均有明显抑制作用，它在适宜的浓度下能明显抑制肿瘤细胞增生，并诱导肿瘤细胞凋亡，对正常细胞则无此作用。细胞的增殖、分裂失调是肿瘤发生的基础，细胞周期是一个复杂有序并受严格调控的过程，细胞增殖周期可分为G0/G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（有丝分裂期），在细胞生长的四个周期中，G0/G1期阻滞与细胞增殖和凋亡密切相关，使损伤DNA在染色体分离前得到修复，不能修复者则不能进入细胞增殖周期，因此阻止DNA损伤后
8、再修复是细胞凋亡的一个重要前提。细胞周期调控障碍，引起细胞增殖过度，甚至异常细胞的出现，从而导致肿瘤的发生。研究表明大蒜的许多有效成分能够作用于细胞周期的某一个环节，而使细胞增殖周期受阻，诱导其发生凋亡。Hirsch等16研究发现大蒜素能将人乳腺癌MCF-7细胞、子宫内膜癌细胞、结肠癌HT-29细胞阻止在G0/G1和G2/M期，有效抑制细胞增生。兰泓等人进一步研究发现，大蒜素能引起胃癌BGC-823细胞阻滞在G1期，可能与大蒜素抑制BGC-823细胞cyclinDl蛋白的表达和增加p27kip1蛋白的表达相关禹，。国内有研究表明：大蒜素作用于胃癌细胞能改变细胞周期的分布，增加G2/M期细胞比例
9、，呈剂量依赖性诱导凋亡。同时检测到癌细胞上端粒酶的活性受抑制，且抑制效应和大蒜素作用时间和剂量有依赖性，端粒酶活性下降后，细胞有丝分裂受阻，导致细胞凋亡。国外另有些研究发现，大蒜素还可将人结肠癌HCT-15细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、子宫内膜癌细胞、结肠癌HT-29细胞阻止在G2/M期，有效抑制细胞增生20。大蒜素诱导细胞凋亡2.3.1端粒酶的影响端粒酶是一种核糖蛋白，由小分子RNA和蛋白质构成，其RNA组分的主要功能是延伸端粒重复序列、稳定端粒的长度。末端复制的端粒的缩短决定正常细胞的有限增殖。肿瘤细胞大多数表现高的端粒酶活性，而使细胞能够无限增殖。可见肿瘤细胞中的端粒酶活化能使细胞发展成
10、为无限增殖的癌细胞，是恶性肿瘤发生发展的重要原因。近年来的研究表明大蒜素能有效抑制肿瘤细胞中端粒酶的活性，诱导肿瘤细胞阻滞在G2/M期，引起肿瘤细胞凋亡。大蒜素所诱导肿瘤细胞凋亡，认为与其下调肿瘤细胞端粒酶活性有关。原因是端粒酶活性下降后，肿瘤细胞复制过程中端粒逐渐缩短，细胞有丝分裂受阻，不能进行进一步的分裂增殖，导致细胞凋亡21，22。这可能是大蒜素抗肿瘤的作用机制之一。2.3.2对caspase蛋白表达的影响近年来发现caspase（半胱天冬酶）家族在细胞凋亡中起重要作用。细胞凋亡信号传导的关键是caspase的激活。Caspase家族是存在于哺乳动物细胞中,是与线虫细胞死亡蛋白Ced23
11、相似的一类蛋白酶，迄今已发现16个成员跖。所有的caspase均以无活性的酶原形式存在，一经激活将产生caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。据N端前域的长短，可将caspase分为调控和效应caspase。Caspase3属效应caspase,具有较短的N端前域，是迄今发现的所有caspase家族成员中与Ced23同源性最高者，而且caspase的2条不同激活途径（caspase8和caspase9酶原激活途径）均需caspase3的参与，因此caspase3被认为是哺乳动物细胞凋亡中的关键蛋白酶。OommenS等发现大蒜素作用肿瘤细胞可引起caspase-3、caspase-8、casp
12、ase-9的活化和poly（ADP-ri2bose）polymerase降解。2.3.3对bcl2、bax蛋白表达的影响bcl-2家族在细胞凋亡调控中起着重要的作用，其家族成员包括许多氨基酸序列具有很强的同源性的蛋白，如抑制凋亡蛋白bcl-2、bcl-xl等,促凋亡蛋白bax、bad等。已有的研究证明bcl-2表达的增加和/或bax表达的减少，都与肿瘤细胞异常增殖密切相关。徐细明24等研究结果证明，大蒜素处理后淋巴细胞的凋亡增多，bcl-2表达阳性的淋巴细胞数减少,Bax阳性细胞数未见明显改变。说明大蒜素可以通过减少bcl-2蛋白的表达来诱导淋巴细胞的凋亡。但至于大蒜素是通过何种途径来抑制bc
13、l-2蛋白的表达，则有待进一步的研究。2.3.4对第二信号系统cAMP、PKC途径的影响环磷酸腺苷是ATP经腺苷酸环化酶催化的产物，是体内很多激素的第二信使,其主要功能是激活蛋白激酶A,通过某些蛋白质的磷酸化，进而影响内源性核酸内切酶的活性,来实现其生理效应。cAMP浓度升高时，均可有效地诱导细胞凋亡。cAMP还是一种有效的诱导分化剂，细胞内cAMP水平的降低是引起恶变的直接原因。而恢复细胞内cAMP的水平又是导致肿瘤逆转的直接机理。所以cAMP是细胞凋亡通路中的一个重要环节。cAMP水平升高可诱导肿瘤细胞向凋亡方向发展。蛋白激酶C是一种Ca2+、磷脂依赖性蛋白激酶，参与许多细胞活动的调控。活
14、化的PKC能使多种蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，影响调节细胞内生物信息的传递。在调节细胞代谢、分化、增殖乃至癌变中具有重要作用。活化的PKC可抑制cAMP、糖皮质激素或激素TCR所诱导的细胞凋亡。研究发现,细胞内PKC含量增高、cAMP水平降低时,细胞凋亡受抑，正常细胞恶变;而当细胞内PKC含量降低,cAMP水平升高时,则肿瘤细胞增殖受抑，凋亡率增加，恶性度低。大蒜素可能通过第二信号系统cAMP、PKC途径，引起细胞凋亡始动基因fas及凋亡促进基因bax表达增加,凋亡抑制基因bcl-2的表达减少，提高细胞凋亡率24。一些蛋白激酶途径在各种模型系统是调节细胞增殖和凋亡信号众所周知的25-28，
15、在实验的数据中表明，抑制蛋白激酶阻断大大减少了大蒜素诱导细胞凋亡的能力。此外，抑制PKA信号途径造成Bax和AIF表达水平下降。蛋白激酶A参与大蒜素诱导细胞凋亡过程和Bax表达和凋亡诱导因子是通过调节AGS细胞中蛋白激酶A介导通路。此外，还有大蒜素在贫营养状况抑制巨噬细胞凋亡的相关研究29，研究表明，在贫营养状态对大蒜素进行预处理，对腹腔巨噬细胞的细胞凋亡的进行了检查，细胞凋亡速率取决于所使用碘化染色分析流式细胞仪，DNA片段，和caspase-3法。通过DNA片段和碘化染色分析表明，大蒜素使营养不良诱导的巨噬细胞降低。大蒜素处理了的巨噬细胞的一级Bax蛋白表达，从线粒体释放的细胞色素醇的数量
16、和caspase-3的活性也较比在一个贫营养状态未经处理的巨噬细胞低。此外，在一个贫营养状况，MEK（有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶）抑制剂抑制了大蒜素诱导细胞凋亡和大蒜素提高了ERK1/2的磷酸化。大蒜素影响巨噬细胞的细胞凋亡，影响细胞凋亡相关基因的表达。线粒体在细胞凋亡中，通过释放细胞色素-C和凋亡诱导因素起着关键作用，造成在线粒体膜电位的降低30。在细胞凋亡的过程中，线粒体膜电位受各种抗Bcl-2蛋白（Bcl-2和Bcl-xl）和凋亡Bcl-2蛋白等一系列蛋白的调节。也表明，大蒜素抑制凋亡基因的表达，Bax表达。总体而言，在贫营养状态，大蒜素降低了caspase-3的活性。据报道，在许多肿瘤细胞中，MEK/ERK途径的激活可以促进肿瘤基因合成和活化Raf/MEK/ERK信号途径，3刃。在各种细胞系中，MEK/ERK信号通路的抑制可引起细胞凋亡33-35。在研究中，抑制减少MEK的能力，
