《自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原》由会员分享，可在线阅读，更多相关《自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原（3页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、自身免疫性肝炎中的自身抗体及自身抗原 第二军医大学附属长征医院全军医学免疫中心 刘海英 高春芳 仲人前自身免疫性肝炎(AIH)是一组不明原因、具有相似临床表现的的慢性免疫性肝病，以免疫学指标如高丙 种球蛋白和自身抗体为特征；同时，亦是一些激发因子、自身抗原、遗传倾向和免疫调节网络之间错综复 杂的相互作用而打破自身耐受，由自身免疫反应导致的持续性肝细胞损害的结果。自 1950 年 Waldenstrom 首次报道AIH以来，根据血清自身抗体谱把AIH分成三个血清学亚型：I型AIH，抗核抗体(ANA)或/和抗平 滑肌抗体(SMA)阳性；II型AIH，抗肝肾微粒体1型抗体阳性；III型AIH，抗可溶
2、性肝抗原/肝一胰抗原 (SLA-LP)阳性。尽管对这种分类方法和分类的意义仍存争议，不容质疑的是，自身抗体不但可以作为该疾 病的诊断指标，而且与其相应的靶抗原一道不失为诠释AIH致病机制的有效途径。总体说来， AIH 中检测到的自身抗体除个别抗体外，多数抗体均没有肝特异性，因此，自身抗体阳性 不是AIH诊断的特异指标，其临床诊断仍有赖于其它诸如病毒、中毒、遗传及代谢等可能导致慢性肝病病 因的排除。一、ANA、SMA 和抗-LKM这些诊断用的抗体大都不具有疾病特异性，它们所识别的靶抗原也没有器官特异性。 ANA 在 AIH 中的 滴度一般较高，通常超过 1： 160(间接免疫荧光法)，但滴度与病
3、程、预后、病情进展、疾病活动度以及是 否需要进行肝移植没有相关性。靶抗原具有异质性，即使在单一一种疾病中(如AIH)都是许多不同的抗原。 研究显示ANA对细胞核中功能性和结构性蛋白具有特异性，它们针对的主要是核膜、甚至DNA，例如组蛋 白、核板层、着丝点、核糖核蛋白和细胞周期蛋白A等。这些靶抗原尚未完全确定，从诊断意义上讲，鉴 定ANA靶抗原的特异性对诊断的准确度无任何提高。ANA的检测通常采用间接免疫荧光法。SMA针对的是胞浆骨架蛋白，如肌动蛋白、肌钙蛋白、原肌球蛋白，肌动蛋白的聚合体形式(F-肌动蛋 白)，高滴度SMA与自身免疫性肝炎密切相关。SMA对AIH无特异性，常出现于其他病因导致的
4、肝病以及感 染性和风湿性疾病中，在这些疾病中的滴度常低于1： 80。SMA可能是一些年幼的I型患者血清中唯一的自 身抗体，滴度也可能低至1： 40。SMA的检测通常也采用间接免疫荧光法。I型肝肾微粒体抗体是II型AIH的主要特征，抗体阳性率可达90%,其识别的靶抗原是微粒体酶细胞 色素P450(CYP2D6)，分子量为50KD。抗体所识别的抗原表位也已被证实，最常见的表位是位于CYP2D6的 第257-269位氨基酸残基的8个氨基酸DPAQPPRD，其中PAQPPR序列与I型单纯疱疹病毒(HSV-1)的即早相 蛋白IE175中的一个片段具有同源性。最近研究证明，CYP2D6在肝细胞膜上也有表达
5、，提示了抗-LKM-1可 能通过补体激活途径或抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)致使肝细胞损伤。I型AIH尚有10%表现为抗-LKM-3阳性。抗-LKM-3识别的靶抗原是尿嘧啶三磷酸葡萄醛酸转移酶 -1(UGT-1)，分子量为55KD。UGT主要位于内质网膜上，是II相药物代谢时起藕联作用的一类酶家族。UGT-1 蛋白由一段恒定的羧基末端和一个多变的羟基末端组成，因此具有多态性，在不同的病例组中该自身抗原 的表位不同，大多数抗-LKM-3识别UGT-1的羧基末端264-373氨基酸残基中的构象性表位。LKM-3具有肝 脏特异性，只出现于AIH和丁型肝炎，很少见于其他肝病和肝外自身免疫性疾
6、病。LKM 通常采用间接免疫荧光法检测，亚类检测则可采用 ELISA、 Western blot。二、抗SLA/LP和抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)1987年Manns等发现SLA抗体，并认为该抗体是AIH的特异性抗体，未见于其他肝脏疾病，因此它是 特别有价值的AIH诊断标志。10-30%的AIH患者存在针对肝细胞浆可溶性抗原的抗体，可单独存在，也可 与抗核抗体同时存在。SLA至少由100种可溶性蛋白组成，而SLA抗体识别的靶抗原是肝细胞角蛋白8/18 和谷胱苷肽-S-转移酶(GST)的3个亚基(Ya、Yb1和Yc), Ya、Yb1和Yc之间有80%的同源性，SLA抗体识 别的表
7、位可能位于它们序列中高度相似的部分内。目前认为抗SLA与抗LP(liver and pancreas)相同，现 已将抗SLA/LP这一名称代替抗SLA和抗LP。具有抗SLA/LP阳性的AIH患者临床病程更为严重。抗-ASGP-R于1986年首次在AIH患者血清中检测到。见于各型自身免疫性肝炎病人，但主要是I型AIH， 文献报道的AIH患者抗-ASGP-R阳性检出率从40%88%不等。靶抗原去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是肝脏 的一种重要且高效的内吞受体，主要分布于肝小叶门静脉周围肝细胞的窦面膜上。ASGP-R的肝脏特异性与 其在肝脏的特殊分布位置与AIH的组织病理学改变，即汇管区周围大量淋
8、巴细胞浸润、碎屑状坏死极为吻 合。据此，人们推测，ASGPR是吸引致敏肝浸润淋巴细胞的可能性最大的靶抗原。抗-ASGPR识别的表位是 由H1和H2亚基共同形成的结构性表位，并且部分糖链参与表位的组成。由于靶抗原是器官特异性,很少存 在于其它肝外自身免疫性疾病。不过，抗-ASGP-R在其他慢性肝病中也有一定的阳性比例，滴度却往往较 低。因而，ASGP-R究竟是AIH的特异性靶抗原抑或是各种慢性肝病的一种共同肝细胞损伤途径，还尚未清 楚。抗-SLA和抗-ASGP-R对其他自身抗体均为阴性的AIH的诊断很有帮助。三、其他抗胞质抗体一1(抗一LC 1)是目前认为的第二种II型AIH标志性自身抗体，在5
9、0%LKM阳性血清中可 检测到。此外，抗LC1可在ANA、SMA阳性者及HCV感染者中出现。与抗LKM不同，抗LC1与AIH的疾 病活动度有关。抗LC1的靶抗原分子是亚胺甲基转移酶一环化脱氨酶。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)可在65 96%的HIA中检测到，但在II型AIH中极少出现。ANCA在AIH 中的病理作用尚不清楚，不推荐作此项常规检测。四、AIH中自身抗体及其靶抗原的研究意义一些能捕获、展示或者能中和外源性、自身抗原的膜受体，以及那些能将药物、病毒蛋白、毒素转变 成免疫反应分子的穿膜酶系统，两者都是 AIH 重要的候选靶抗原。除了 P450IID6、 UGT-1 外，还有许多其 他
10、胞浆酶类亦是AIH的自身抗原，如精氨酸琥珀盐裂解酶(ASL)、亚胺甲基转移环脱氢酶(FTC)和乙醇脱氢 酶(ADH)。这些靶抗原都是在近几年内新发现的，就目前看来它们相应的自身抗体主要出现在各种慢性肝病 患者血清当中，但识别的表位以及在致病过程中起何作用需待进一步研究。上面介绍的几种自身抗体相对应的自身抗原，都有可能是AIH中免疫病理反应中的一分子，但是至今 没有一个是公认的疾病发生的基础。机体对自身抗原失去“耐受”，从而激发疾病特异性自身抗体和肝浸 润免疫细胞的出现。大家比较认同AIH的致病作用与针对一种或几种表达于肝细胞膜上的自身抗原的免疫 反应有关。但是，单个自身抗原在免疫反应中的真正作
11、用都可能被多元化交互作用所掩盖，这种交互作用 可以改变起始反应途径的方向；组织上的自体抗原也可以与基本自身抗原多肽相结合，从而模糊自身抗原 原本的效应（辅佐效应）；多个相似抗原参与免疫反应，使免疫反应多样化（表位扩展）；许多抗原提呈细胞 可以递呈相似的抗原肽段给免疫细胞（旁观效应）；同一种T细胞受体可以识别并结合多种抗原肽（T细胞杂 乱行为）。在认识和调控这些相关反应中所存在的难度阻碍了确定自身抗原的进程，只有不停地进行序列分 析、克隆、表位分析，充分利用其他新发现、新技术（如芯片技术、质谱分析、人工神经网络和其它生物信 息学工具），才能发现自身免疫应答中真正的自身抗原，并由此摸索出新的、有效的治疗策略，如阻断抗原 肽、口服耐受和T细胞疫苗等。参考文献1. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical challenges. Gastroenterology 2001;120:1502-172. Wies I, Brunner S, Henninger J, et al. Identification of target antigen for SLA/LP antoantibodies in antoimmune hepatitis.Lancet 2000;355:1510-1515
