弥漫性大B细胞淋巴瘤WHO分型

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1、弥漫性大B细胞淋巴瘤WHO分型发表者：（访问人次：2231）弥漫性大B细胞淋巴瘤2008年WHO分类新变化丽水市人民医院血液科?？方炳木（供参考学习）分类被认为是医学语言：诊断、治疗和研究疾病前需要对其进行描述、定义和命名。对于临床实践和调查研究来说疾病定 义和诊断术语上的共识是至关重要的。分类包含的疾病应该定义明确、临床独特、无重叠（相互排他性），并且囊括所有巳知 疾病实体。2001年WHO淋巴瘤分类1中弥漫性大B细胞淋巴瘤虽是一独立疾病，但明显存在异质性，被认为是诊断大B细胞 淋巴瘤的“垃圾篓”。2008年WHO淋巴瘤分类2根据新的临床、免疫及遗传学研究成果，对弥漫性大B细胞淋巴瘤重新分类

2、， 首次提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型，更新了弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，新确立八种独立的大B细胞淋巴瘤，以及新增 两种交界性B细胞淋巴瘤。一、首次提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型2008年新版WHO淋巴瘤分类依据形态学、生物学和临床研究将大B细胞淋巴瘤划分为形态学变异型、免疫组化和分子生 物学亚组以及独立的疾病实体。但仍有很多病例存在生物学异质性，缺少明确的可接受的划分标准，为此2008年分类中首次 提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型，包括了不能归入附表中任一特殊亚型或独立疾病实体的所有其它弥漫性大B细胞淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型占西方国家成人非霍奇金淋巴瘤25-30%，发展中国家还

3、要更高。好发于老年人，中位年 龄在70岁左右，但儿童、成人也可发生。男性发病略高于女性。病因仍然未知，通常为原发，也可由慢性淋巴细胞白血病/ 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤、边缘区细胞淋巴瘤或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）等低侵袭 性淋巴瘤进展或转化而来。潜在的免疫缺陷是一重要的危险因素，免疫缺陷者较散发者EBV阳性概率高，无明显免疫缺陷者E BV感染率约为10%。结内结外均可受累，其中至少40%最初发生于结外部位，胃肠道（胃和回盲部）为结外最常受累部位。患 者往往在单个或多个结内、结外部位出现快速增大的肿物，约半数患者为I或II期。大部分患者无症状，出现症状

4、时多取决 于受累部位。新版分类中除提及弥漫性大B细胞淋巴瘤三种常见形态学变异型外还提到了少见的变异型如出现粘液样或纤维样基质、假 菊形团，肿瘤细胞偶尔呈梭形或印戒样，还可见到胞质颗粒、微绒毛突起和细胞间连接。新版分类在描述弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型一般免疫表型特征的基础上提出联合CD10、BCL6和IRF4/MUM1抗体对其 进行免疫组化分组，分为生发中心样（GCB）和非生发中心样（non-GCB）两个亚组。30%细胞表达CD10或CD10-、BCL6+和IRF4/MUM1-的病例为GC型，其它病例都是非GC型。但是弥漫性大B细胞淋巴瘤免疫组化分组与遗传学分组并不完全对等，像B CL2和cy

5、clin D2等其它标志物可能有助于其免疫组化分组的改进。免疫组化分组目前不能决定治疗。2008年较之2001年分类增添了大量新的遗传学知识。研究发现50%以上的弥漫性大B细胞淋巴瘤可出现包括PIMI、MYC、 RhoH/TTF（ARHH）和PAX5等多个遗传位点的异常体细胞高频突变。约20%MYC基因断裂病例同时存在IGH-BCL2易位和/或BCL6 基因断裂，此类病例往往增殖指数高（90%Ki67+），可能归入“介于大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间未能分类的B细 胞淋巴瘤”比较合适。Alizadeh将弥漫性大B细胞淋巴瘤划分为两个亚组，一个亚组（名为GCB样）具有生发中心B细胞基

6、因表型特征（45-50%病例），另一亚组（名为ABC样）具有活化的外周B细胞基因表型特征，最初还划定了第三个亚组（名为 第3型），后被证实其囊括了不能归入GCB-和ABC-亚组的病例，不代表一个独立亚组GCB-和ABC-这两个被确立的亚组与不 同的染色体异常有关。ABC-亚组通常在3q、18q21-q22出现基因插入以及在6q21-q22出现基因丢失，而GCB-亚组则常在12q 12出现基因丢失。许多GCB-样病例存在BCL2基因重排。免疫母细胞性变异型和具有多形性中心母细胞样细胞和/或丰富的免 疫母细胞的中心母细胞性变异型常见于ABC-亚组，但在GCB-亚组中也有观察到，意味着GCB-样和A

7、BC-样亚组不能依赖形态学 来识别。依据基因表型所做的分组与根据免疫组化所做的GC-和非GC-分组之间的关联性还未确定。2008年分类从形态学、免疫表型、免疫组化标记组群、增殖、遗传学、微环境以及治疗等多个方面分析了弥漫性大B细 胞淋巴瘤的预后Hans根据CD10、BCL-6及IRF4/MUM1三者表达情况将弥漫性大B细胞淋巴瘤病人划分为长期和短期生存者， 即所谓“Hans分类”，该结果得到多数研究证实，也有被其他一些研究否定。利妥昔单抗+CHOP方案是否会消除三者联合的预 测价值还需要进一步研究，包括cyclinD2、BCL-2和LMO2在内的其他免疫组化标记组群的相关研究或许能提高预测效果

8、，但 是目前通过免疫组化标记组群设置的预后组还不能应用至常规临床实践中，其中最大的障碍之一就是免疫组化染色程序和结果 判读的重复性问题。近几十年来，CHOP方案巳成为弥漫性大B细胞淋巴瘤主流治疗方案，试图改善预后的强力化疗并不能带 来额外收益，CHOP方案中增加CD20单克隆抗体利妥昔可使生存状况显著改善。二、更新弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型新版分类撤换了 2001年分类中纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤三个亚型， 将2001版中富于T细胞/组织细胞淋巴瘤这一形态学变异型作为新亚型，并新增原发中枢神经系统DLBCL、原发皮肤DLBCL, 腿型、老年EBV阳性DL

9、BCL三个亚型。T 细胞/组织细胞丰富的大 B 细胞淋巴瘤（T-cell/histiocyte-rich large B-cell lymphoma）ICD-0： 9688/3，细胞起源：生发中心B细胞该亚型定义为少量非典型大B细胞散在分布于丰富的T细胞和组织细胞背景中。THRLBC好发于中年男性，主要累及淋巴 结，64%病人处于III-IV期，常抵抗现有化疗方案。弥漫性大B细胞淋巴瘤变异型都可混有多量T细胞和/或组织细胞，如未 达到其全部诊断标准则不能归入这一亚型。若在淋巴瘤中见到B细胞大小、形态学和分布（簇状或片状中等至大B细胞）的发 展谱系，则要考虑归入弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型。TH

10、RLBC中非典型大细胞表达全B标记和BCL6, CD15阴性，BCL2、EMA、CD30、CD138均可阳性。缺少残存的IgD阳性套细 胞和FDC网有助于鉴别THRLBC和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。采用比较基因组杂交技术分析微切割肿瘤细 胞发现NLPHL较THRLBCL更具不稳定性，常见4q和19p异常。有一类侵袭性B细胞淋巴瘤富于反应性T细胞，瘤细胞类似Ho dgkin样细胞，散在分布，EBV阳性，应归AEBV阳性DLBCL。THRLBC是一类临床异质性的侵袭性淋巴瘤，但伴组织细胞的病 例被认为是一类更具侵袭性的同质性淋巴瘤，现有治疗方案常常无效，国际预后指数（IPI）

11、是其唯一预后参数。原发中枢神经系统 DLBCL（Primary DLBCL of the CNS）ICD-0： 9680/3，细胞起源：活化（生发中心晚期）B细胞原发中枢神经系统DLBCL包括除硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、伴系统性疾病的淋巴瘤或继发淋巴瘤以及与免疫 缺陷有关淋巴瘤之外的所有脑内或眼内淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的1%,脑肿瘤的2-3%。发病中位年龄约为60岁，男性高发。 免疫正常的病人一般无EBV感染。该亚型的特殊定位可能与细胞因子或趋化因子及趋化因子受体表达或丢失有关。肿瘤细胞和 内皮细胞通过激活IL4交互作用从而创造肿瘤生长的适宜微环境。中枢神经系统DLBCL常进入免疫

12、屏障器官（脑、眼和睾丸）， 表现为限局性归巢现象。约60%中枢神经系统DLBCL发生在幕上，20-40%为多发病灶，MRI显示病灶为均一性的，中央有坏死， 软脑膜受累占5%，约20%的病人发展为眼内损害，80-90%眼内DLBCL发展为对侧肿瘤和中枢神经系统实质损害，神经外的播散 包括骨髓播散很少见。多数实质内淋巴瘤表现为弥漫生长模式，瘤细胞存在于血管周隙。瘤细胞类似中心母细胞，但收缩假象可能妨碍核大小的 准确评估。瘤细胞中可能夹杂着反应性小淋巴细胞、巨噬细胞、活化的小胶质细胞和反应性星形细胞。可能出现大片坏死或泡 沫样组织细胞，特别是大剂量使用类固醇治疗的病人，这可能导致所谓的“肿瘤消退”。

13、所有肿瘤B细胞标记CD20、CD22 或 CD79a 阳性，CD10 约 10-20%阳性，BCL-6 60-80%阳性，IRF4/MUMI 约 90%强阳性，与 t（14； 18）（q32;q21）无关的 BCL2 表 达常见。约30-40%的中枢神经系统DLBCL具有BCL6易位，但是t（14； 18）（q32； q21）和t（8； 14）（q24； q32）少见。 传统比较基因组杂交技术发现不了的（HLA区）小片段丢失可能与经典型HLA II和I表达丢失有关。包含甲氨蝶吟的新化疗 方案显著改善预后。大部分病例仍于中枢神经系统复发，全身散在性复发可累及任一器官，但睾丸和乳腺相对常见。原发皮

14、肤 DLBCL，腿型（Primary cutaneous DLBCL,leg type）ICD-0： 9680/3，细胞起源：生发中心后外周B细胞原发皮肤DLBCL由一致的转化大B细胞构成，多数发生于小腿，10%-15%的病例发生于其它部位，占原发皮肤淋巴瘤的4%， 占原发皮肤B细胞淋巴瘤的20%。好发于中老年人，尤其是女性。临床表现为一侧或双侧小腿皮肤红色或蓝红色肿块，常播散 至皮肤以外的部位。组织学表现为形态一致的中心母细胞和免疫母细胞融合成片，弥漫浸润，常侵入到皮下组织。核分裂易见。缺少小B细胞， 反应性T细胞较少，并常在血管周围。瘤细胞表达CD20和CD79a，相比原发皮肤滤泡中心淋巴

15、瘤（PCFCL），PCLBCL腿型往往 强表达BCL2，IRF4/MUN1和FOX-P1。约10%的病例即不表达BCL2也不表达IRF4/MUN1。多数病例表达BCL6而不表达CD10。P CLBCL腿型与其他部位的DLBCL有类似的遗传学表型，但与PCFCL显著不同。PCLBCL腿型中B细胞基因表型与活化的B细胞样DLBCL 一样。该淋巴瘤5年生存率为50%,多处皮损是一个显著不利的危险因素，BCL2阴性病例预后类似。染色体缺失或启动 子高甲基化导致的CDKN2A灭活被认为是不良预后因素。老年EBV 阳性 DLBCL（EBV positive DLBCL of the elderly）ICD

16、-0： 9680/3，细胞起源：EBV转化的成熟B淋巴细胞老年EBV阳性DLBCL是一种EBV阳性的克隆性B细胞淋巴增殖性疾病，常见于无免疫缺陷或先前未患过淋巴瘤的50岁以 上人群，仅少数病例发生于年轻人，要考虑到潜在免疫缺陷可能。淋巴瘤样肉芽肿、传染性单核细胞增多症或其他明确疾病（如 浆母细胞性淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤和慢性炎症相关DLBCL）这类EBV阳性病例都不在此亚型之列。亚洲国家老年EBV阳性 DLBCL占DLBCL的8-10%，西方国家仅有极少数。DLBCL中EBV阳性率随年龄增长而增大，大于90岁者达20-25%，可能与免 疫功能下降或沉默有关。患者中位年龄为71岁，无性别差异。70%患者出现结外疾病（多为皮肤、肺、扁桃体和胃）同时伴或 不伴淋巴结受累，30%的患者仅累及淋巴结。与传染性单核细胞增多症不同，受累组织结构消失。此类病例根据形态学被分为多形性和大细胞淋巴瘤两型（无临床意义）， 两者均可出现转化的大细胞/淋巴母细胞、Hod