《第十五章 缓控释制剂(2)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《第十五章 缓控释制剂(2)（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第十五章 缓控释制剂（2）第四节 注射用缓控释制剂（一）概述微囊（microcapsules）:是将固体药物或液体药物做囊心物，外层包裹高分子聚合物囊 膜，形成微小包囊微球（microparticles）:是指药物分散或吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体 微粒制剂特点1）靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内局部的有效浓度2）缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能3）栓塞性，微粒直接经动脉管导入，栓塞在肿瘤血管，微粒可直接中断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用4）掩盖药物不良气味，降低局部刺激性5）
2、提高药物的稳定性6）使液态药物固态化 缺点：载药量有限，生产工艺和质量标准复杂（二）载体材料囊材的要求：1）性质稳定2）有适宜的释药速率3）无毒、无刺激性4）能与主药配伍，不影响药物的药理作用及含量测定5）有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物6）具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等 常用：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、蛋白类、壳聚糖、淀粉2、半合成高分子材料：羧甲纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙 基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟苯甲纤维素二价酸 酯（HPMCCP）3、合成高分子材料：1、聚酯类：聚乳酸
3、2、聚酰胺（尼龙、3、聚酸酐 （三、微囊的制备1、物理化学方法：1、单凝聚法：系指高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材的溶解度而凝聚成囊的方 法明胶微囊的工艺：A）将固体粉末或液体药物分散在已配好的3%5%明胶溶液中（50摄氏度、搅拌均匀B）将混悬液或乳状液用10%醋酸调节pH至3.53.8，加入60%硫酸钠溶液使明胶成囊C）另加入硫酸钠稀释液，在15摄氏度条件下将上述体系稀释至其体积的3倍D）加入37%甲醛水溶液作为交联剂固化微囊，交联剂pH为89E）水洗、过滤、干燥后得到明胶微囊影响微囊形成的因素A）囊材温度和胶凝温度的影响，低温度利于胶凝B）电解质的影响，起凝胶作用的时阴离子，SCN-阻
4、止胶凝C）药物与囊材亲和力的影响，0度接触角90度时易成囊，药物过于亲水或疏水均 不易成囊D）酸碱度的影响，A型明胶在pH3.23.8易于成囊，在pH1011不能成囊；B型明 胶制备时不用调试phE）交联剂的影响，加入交联剂可阻止已成囊重新溶解或粘连2）复凝聚法：系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作为复合囊材，将囊心物分散、混悬或乳化在囊材的水溶液中，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方 法3）其他方法A）溶剂-非溶剂法：系将囊材溶液加入一种对该聚合物不溶的液体中，引起相分离 而将囊材包裹的方法B）改变温度法：通过控制温度制备微囊C）液中干燥法：系指先把囊材溶液作为分散相分散于不溶性的溶剂
5、中形成乳滴，然 后除去乳滴中的溶剂而固化成囊的方法2、化学法1）界面缩聚法：界面聚合法，系指当亲水性或亲脂性的单体在囊心物界面处于引发剂和表面活性剂的作用发生聚合反应而生成聚合物，包裹在囊心表层周围形成微囊 的制备方法2）化学辐射法：系用聚乙烯醇或明胶作为囊材，在乳状液状态下以Y射线照射，使囊材在乳状液表面发生交联成囊的办法3）物理机械法：借助流化技术使囊心物与囊材的混合液同时分散成雾滴并迅速蒸发或冻结成微囊，或将囊心物单独分散、悬浮，用囊材包被而成（四）微球的制备1、乳化分散法：系指药物与载体材料溶液混合后，将其分散在不相溶的介质中形成类似油包水或水包油型乳剂，然后使乳剂內相固化、分离制备微
6、球的方法1）加热固化法：系指利用蛋白质受热凝固的性质，在100180摄氏度的条件下加热使乳剂內相固化、分离制备微球的方法2）交联剂固化法：系指对于一些遇热易变质的药物可采用化学交联剂使乳剂內相固化、分离制备微球的方法3）溶剂蒸发法：系指将水不溶性载体材料和药物溶解在油相中，再分散于水中形成O/W型乳液，蒸发內相中的有机溶剂，从而制得微球的方法2、凝聚法3、聚合法1）乳化/增溶聚合法：系将聚合物的答题用乳化或增溶的方法高度分散，然后在引发剂的作用下使单体聚合，同时将药物包裹成微球的方法2）盐析固化法：交联聚合法（五）影响微囊和微球粒径的因素1、影响微囊粒径的因素1）囊心物的大小2）囊材的用量3）
7、制备方法4）制备温度与搅拌速度5）附加剂的浓度2、影响微球粒径的因素1）药物浓度2）附加剂的影响3）制备方法4）搅拌速度与乳化时间六）质量评价1、形态、粒径及其分布的检查2、载药百分量与包封率的检查3、释药速度的检查4、有机溶剂限度的检查5、突释效应或渗漏率的检查6、其他检查二、纳米粒（一）概述1、分类：1）药物纳米晶：药物直接制成纳米尺度的晶体，并制成适宜制剂供临床使用2）载药纳米粒：药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的 纳米粒，包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米 乳、聚合物胶束2、特点：1）改善难溶性药物的口服吸收2）延长药物的体内循环时间
8、3）增强药物跨越血脑屏障的能力4）增强药物的靶向性5）可用做生物大分子的特殊载体（二）载体材料1、天然高分子：脂类、糖类、蛋白质2、合成高分子：PLA、PLGA （美国FDA批准可用于注射给药的载体）（三）药物纳米晶的制备 制备方法分类：自下向上法（从药物溶液中制备纳米尺度的结晶）、自上向下法（大颗粒药物分散成纳米尺度的结晶）1、沉淀法：先将药物溶解到适宜的良溶剂中形成溶液，然后将药物溶液加入另一不良 溶剂中析出结晶的方法2、研磨法：先将药物粉末分散在含表面活性剂的溶液中，与研磨介质一起放入专用的 研磨机内，撞击研磨从而粉碎获得纳米结晶的方法3、乳化溶剂蒸发法：系指先乳化后蒸发有机溶剂制备纳米
9、混悬剂的一种方法4、高压匀质法：先将药物微粉化制备成混悬液，然后在高压匀质机的高压泵作用下， 强行通过匀化阀的狭缝制得纳米混悬剂的方法5、乳化溶剂扩散法：系指先乳化后通过有机溶剂扩散析出药物结晶的方法（四）载药纳米粒的制备1、乳化聚合法：将单体分散于含乳化剂的水相中形成胶束或乳滴，后遇引发剂等发生 聚合，聚合反应终止形成固体纳米粒2、凝聚法：是指采用加热变性、化学交联以及盐析脱水而使高分子材料凝聚的方法3、分散法1）乳化溶剂蒸发法：将药物溶解或分散于韩载体材料的有机溶液中，然后加入水相中 乳化形成O/W型乳状液，减压挥发除去有机溶剂而得到的纳米球2）乳化溶剂扩散法3）超临界流体快速膨胀法：将聚
10、合物溶于一种超临界流体中，该溶液经导管引入并由一喷嘴快速喷出，由于超临界流体快速膨胀汽化，使聚合物以纳米粒的形式迅速 沉降4）超临界反溶剂法4、纳米粒的修饰1）穿透生物屏障纳米粒 2）长循环纳米粒3）靶向性纳米粒：抗体修饰纳米粒、配体修饰纳米粒（五）质量评价1、形态和粒度分布：应为球形或类球形，平均粒径和粒度分布应符合要求2、再分散性3、包封率和泄漏率4、突释效应：0.5 小时内的释放量应低于包封药物总量的 40%5、有机溶剂残留6、其他检查三、脂质体（一）概述（二）脂质体的膜材料1、中性磷脂：磷脂酰胆碱2、负电荷磷脂：酸性磷脂，磷脂酰甘油3、正电荷脂质：硬质酰胺、胆固醇衍生物、油酰基脂肪胺衍
11、生物4、胆固醇（三）脂质体的理化性质1、相变温度：温度升高时，脂膜由胶晶变为液晶时的温度2、膜的通透性3、膜的流动性4、脂质体的荷电性（四）脂质体的分类1、按脂质体的结构分1）单层脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡2）多层脂质体：是双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡2、按脂质体的性能分类1）普通脂质体：由一般脂质组成的脂质体，包括上述单层脂质体、大单层脂质体和多 层脂质体2）长循环脂质体：隐形脂质体，空间稳定脂质体，脂质体被神经节苷脂、磷脂酰肌 醇、聚乙二醇等在脂质体表面高度修饰，交错重叠覆盖在脂质体表面，形成致密的 构象云3）特殊功能脂质体：热敏脂质体、pH敏感脂质体、配体修饰脂质体
12、、免疫脂质体五）脂质体的功能特点和作用机制1、脂质体功能特点1）淋巴系统趋向性2）被动靶向性3）主动靶向性4）物理化学靶向性2、脂质体作用机制1）吸附2）脂质交换3）内吞4）融合5）渗漏6）酶消化六）脂质体制备方法1）脂质与所需包裹的脂溶性物质溶于有机溶剂形成脂质溶液，过滤除去少量不溶性成分或超滤除去致热源，后除去有机溶剂使脂质干燥成脂质薄膜2）使脂质分散在含有需要包裹的水溶性物质的水溶液中形成脂质体3）纯化脂质体4）对脂质体进行质量分析1、薄膜分散法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去 溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液，进行振摇即得2、过膜挤压
13、法：将膜材溶于适量有机溶剂中，脂溶性药物可加在有机溶剂中，减压除去 溶剂，使脂质在器壁上形成薄膜，加入含水性药物的缓冲液振摇，然后将粗分散 脂质体通过不同孔径聚碳脂膜挤压粉碎3、French挤压法：将薄膜分散法制得的大脂质体放入French压力室，在很高的压力下挤压4、逆向蒸发法：将膜材料溶于有机溶剂，加入待包封药物的水溶液进行短时超声，直至形成稳定的 W/O 型乳剂，减压蒸发有机溶剂形成脂质体1）脂质加入50ml茄形瓶中，加入3ml三氯甲烷溶解，旋转蒸发器上减压蒸发三氯甲烷，在内壁形成脂质薄膜2）加入3ml乙醚或三氯甲烷，溶解脂质膜后，加入1ml含水溶性物质的缓冲液形成两 质薄膜3）超声至混
14、合物形成均匀W/O型乳剂，可放置30分钟不分层4）将制成的乳剂在旋转蒸发仪上减压蒸发有机溶剂至凝胶形成5）继续减压蒸发 510 分钟形成脂质体混悬液6）混悬液形成后继续减压蒸发干燥510分钟除去有机溶剂，最后充氮气至醚味消失7）可通过透析除去残余有机溶剂注意问题1）形成凝胶后会产生大量气泡，此时真空不宜过大，否则损失脂质2）当1ml的水溶液脂质浓度低于7.5mol时，凝胶过程不明显3）一般脂质旋蒸温度在2025摄氏度，超声温度为4摄氏度，Tc高的脂质旋蒸温度为45 摄氏度4）有机溶剂的选择有机溶液的密度与缓冲液相当时易完成乳化，因此常用乙醚5）水相与有机相的比：乙醚：水=1:3，异丙醚：水=1:66）脂质体的大小与脂质的组成和所用溶剂有关5、化学梯度法1）pH 梯度法：多比柔星举例A）空白脂质体的制备：以pH为4的300mmol/L枸橼酸水溶液为介质，采用逆向蒸 发法或薄膜法制备空白脂质体B ）用1mol/L的氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液调节上述空白脂质体混悬液的pH为7.8，得到脂质体内膜为酸性，外部为碱性的脂质体C）将多比柔星用pH7.8的Hepes缓冲液溶解，60摄氏度孵育D）在60摄氏度孵育下，将脂质体混悬液与多比柔星溶液混合并轻摇，孵育1015 分钟即可2）硫酸铵梯度法A）空白脂质体的制备：以120mmol/L硫酸铵水溶液为介质，采用薄膜分散法制备空白脂
