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1、基因多态性与氯吡格雷的临床应用马依彤 （新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科 新疆 乌鲁木齐，830011） 氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物。但是近年来，随着其临床应用越来 越广泛，和临床应用有关的问题也逐渐受到关注。出血和抗血小板疗效之间的平 衡是关注的焦点。因此怎样合理应用氯吡格雷是近年来临床研究的热点。研究表 明，机体对抗血小板药物的吸收和活性代谢物的排泄存在个体差异也是导致药物 疗效降低的关键因素之一。值得注意的是，药物之间的相互作用也是导致抗血小 板药物疗效降低的影响因素，比如抑制 CYP3A4 或以 CYP3A4 为底物的药物均 可阻断氯吡格雷的生物转型，从而导致其活性产物
2、的生成收到严重影响。已经得 到证实的是细胞色素 P450 家族基因多态性和氯吡格雷的疗效有关。文献表明，和氯吡格雷代谢相关基因的主要包括CYP3A4、CYP3A5 和CYP2C19。CYP3A4基因位于染色体7q21.322.1,它包含了 13个外显子和12 个内含子，全长27kb。目前的研究表明CYP3A4基因变异可以影响服用氯吡格 雷患者的血小板激活程度。 CYP3A4 12GA 基因多态性可以改变氯吡格雷药物 的反应性，在给予负荷剂量的氯吡格雷病人和连续给予氯吡格雷的病人中都得到 了证实。但目前发现的CYP3A4基因多态性都不足以预测CYP3A4活性的正常 变异。近年研究发现 CYP3A
3、5*3 基因突变能较为准确地反映其酶的活性，故成 为研究 CYP450 遗传多态性中备受关注的热点之一。另外，近年来对 CYP2C19 的研究逐渐增多，2006年有文献首先报道了携带CYP2C19*2基因的个体服用氯 吡格雷后体内氯吡格雷活性代谢产物生成少，伴有ADP诱导的血小板聚集率的 降低。CYP2C19*2 （包含了一个剪切变异）和CYP2C19*3 （包含了一个中止密 码子），是东方人群中CYP2C19的2个主要的有意义的基因突变，编码了有功 能缺陷的酶蛋白。亚洲人群 CYP2C19 中突变型纯合子弱代谢者的发生率达 13%23%，远高于白种人群的1%3%。所以值得深入系统地研究CYP
4、2C19*2 和*3 基因多态性对氯吡格雷药代动力学和疗效的影响。近年来新兴的根据基因组学筛选抗血小板药物敏感人群从而指导临床治疗 是研究的热点，也预示着今后的发展方向。对于利用药物基因组学筛选敏感患者， 最成功的案例是用华法林预防房颤导致的脑栓塞。患者使用华法林效果、剂量和 出血风险与其肝脏微粒体酶 CYP2C9 和维生素 K 环氧化物还原酶复合物 VKORCI 基因多态直接相关。因此，美国 FDA 建议所有应用华法林的患者在用 药前应该检查该组基因多态，从而帮助医生判断起始剂量和评估疗效及风险。其实早在 2004 年 12 月，美国 FDA 就已经批准了第一个实验室遗传学检验 方法，这个名
5、为“Amplichin细胞色素P450基因分型试验”的检验方法主要用于 对 CYP2D6 的基因变异进行检测。该基因的某些变异已被证实与患者对某些药 物的反应速度相关，代谢快者的药物用量宜大，反之，代谢慢者用量宜小。通过 该检测，可评估患者对其代谢与CYP2D6相关的0 -受体阻滞剂、一些抗抑郁药、 抗精神病药和化疗药物等的代谢能力，从而更好地掌握临床用药量。人们已经能 够常规地应用不同的 P450 基因型评价新药在临床试验中的疗效，并且以 P450 基因型为基础走出个体化治疗的第一步。如前所述，氯吡格雷由于患者个体的差异，包括药物代谢酶基因多态性的存 在，导致其临床疗效出现较大的差异。但目前
6、存在的问题是，我们能否根据患者 的基因型选择药物的剂量和疗程？尽管这是一个有趣的课题，但目前关于这方面 的临床试验还较罕见。另外，如前所述，有多个基因参与抗血小板药物的代谢， 如何评估这些基因的作用大小还是一个棘手的问题。更重要的是在对多个候选基 因进行分子分型的过程中，如何评估多种等位基因之间的交互作用，这些交互作 用对药物的剂量是怎样一个量效关系还值得深入探讨。因此，在利用分子分型指导临床抗血小板治疗策略的选择上还有较长的路要 走。尽管如此，随着分子生物学技术的发展，利用全基因组关联研究策略进行药 物代谢酶相关基因进行变异筛查，结合临床多中心、随机双盲对照试验，相信在 不久的将来，我们能够为每一位需要抗血小板治疗的患者进行分子分型，并为其 贴上一个“基因标签”，无疑会对个体化诊疗以及疗效评估带来益处。
