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1、-生物药剂学分类系统是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进展科学分类的系统，共分成4类: 高溶解性和高透膜性( 类) 、低溶解性和高透膜性( 类) 、高溶解性和低透膜性( 类) 和低溶解性和低透膜性( 类) 。高溶解性和低透膜性( 类)药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。*些水溶性的药物，药物极性太强，油水分配系数太低，反而导致药物不利于吸收，而且药物肠道不稳定，因此在提高该类药物生物利用度方法：1.极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可参加过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲
2、脂性较强的离子对而促进吸收；2.如果由于药物分子构造中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可参加促渗剂改善膜渗透性；3. 制备磷脂复合物解决*些药物生物度差的方法之一。可改变药物的油水分配系数，亲水药物制成复合物后大都亲脂性增强，且磷脂复合物在水中可分散成极小的囊泡构造利于透过生物膜。例如苦参素4.制备脂质体，利用脂质体也可提高药物的生物利用度，减少药物的降解。5.制备自乳化给药系统，例如山地明口服自乳化给药系统，药剂微乳史上的成功案例。6.制备口服纳米粒给药系统，利用纳米粒子的效应，直接被细胞膜胞饮或吞噬，通过生物膜而被吸收。一些大分子多肽类物同样存在生物利用度低和易失活降解的情况例如胰岛素，有
3、将其制成固体脂质纳米粒的报道，可以借鉴一下。7.制剂学方法：将该类药物做成片剂后包裹肠溶衣，防止或大大降低肠道菌群或酶对主要的水解破坏。8. 化学修饰，如制备前体药物参考文献吴诚，王玲，丽宏.提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展，国际药学研究杂志，2012.394：298贺然，国琴，琳.玻璃微球法制备胰岛素脂质体的研究,工业大学学报(自然科学版),2012,6提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展吴诚，王玲，丽宏摘要 难透膜水溶性药物多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分，近年来该类药物开展迅速，但由于口服生物利用度低，在临床上往往需要注射给药，开发此类药物的口服制剂
4、是近年来药剂学领域关注的热点和难点问题之一。本文综述了改善此类药物口服吸收的方法，包括利用化学修饰、载体主动转运吸收、吸收促进剂、微粒给药系统、生物黏附给药系统和酶抑制剂等方法。局部药物通过此类方法已经成功进入临床试验，个别药物已经上市。关键词 口服生物利用度; 难透膜水溶性药物; 基因工程药物前言生物药剂学分类系统( biopharmaceutical classificationsystem，BCS) 是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进展科学分类的系统1。共分成4类: 高溶解性和高透膜性( 类) 、低溶解性和高透膜性( 类) 、高溶解性和低透膜性( 类) 和低溶解性和低透膜性( 类)
5、 。其中溶解性和溶解度非同一概念，高溶解性指一种药物的最高剂量可以溶解在250 ml 或者更少的水溶液中( pH 1 7 5) 。药物由于不同的物理化学性质而具有不同的溶解性和透膜性，同时也导致了其在体不同的口服生物利用度。其中类药物不存在口服生物利用度低的问题，易于制成口服制剂; 而类最难口服吸收，一般情况下只能采用其他给药途径或通过制成前药改变其物理化学性质来到达生物利用度要求。目前对于类药物，可以利用各种制剂技术提高药物的溶出速度，进而提高其口服生物利用度，该类制剂技术相对成熟，如制备成固体分散体、环糊精包合物、微乳等。类药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药
6、物或传统中药中水溶性活性成分。近年来基因工程药物开展迅速，上市药物的数量迅速增加，但由于口服生物利用度低，在临床上往往需要注射给药，给患者用药带来很大的不便。*些中药中水溶性活性成分如皂苷类虽然可以口服给药，但由于生物利用度很低严重影响了其疗效的发挥。口服给药仍是患者最乐于承受的一种非侵入性的给药方式，特别是对于那些需要长期服药的患者( 如糖尿病患者) 。由于类药物往往相对分子质量大、稳定性差，因此如何提高该类药物的口服生物利用度，一直是近年来药剂学领域关注的热点和难点之一。1 药物吸收的途径及屏障1. 1 吸收方式药物口服后可以通过以下的一种或几种方式经胃肠道上皮细胞吸收2( 图1) : 药
7、物通过细胞膜( 经细胞途径) 或者细胞间的严密连接( 细胞旁路途径) 被动扩散; 通过载体介导进展易化扩散或者主动转运; 胞饮作用。其中经细胞途径被动扩散是药物口服后的主要吸收方式。图1 药物经胃肠道吸收的方式注: 药物进入细胞，药物外排出细胞; a 载体介导的主动转运; b 细胞旁路途径被动扩散; c 经细胞途径被动扩散; d P-糖蛋白( P-gp) 介导的外排; e 易化扩散1. 2 吸收屏障药物在体吸收的屏障与药物本身的构造密切相关，如相对分子质量、亲脂性和分子中氢键的数目。根据Lipinski 原则4，满足下述任何2 个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性: ( 1) 含5 个以上氢
8、键供体( OH 或 NH) ; ( 2) 相对分子质量大于500; ( 3) logP 5( P 为油水分配系数) ; ( 4) 含10 个以上氢键受体( N 或O) 。胃肠道的pH 值及消化酶的作用也是影响药物吸收的屏障之一。胃中强酸性环境及胃肠道中的消化酶较易导致药物的降解，特别是蛋白多肽类药物。根据pH 分配学说，弱酸性或弱碱性药物在不同pH 条件下解离度不同，而带电荷的药物是很难被吸收的，因而药物分子型和离子型的比例也影响了药物的吸收。此外，吸收进入胃肠道上皮细胞的药物，假设是P-糖蛋白( P-gp) 或细胞色素P450 同工酶3A4( CYP3A4) 的底物，局部药物可以被P-gp
9、外排( 图1) 进入肠腔或被CYP3A4代而不能吸收进入血循环。2 增加口服药物吸收的策略 由于BCS 类药物往往相对分子质量大，水溶性强，几乎很难通过被动扩散的方式经细胞途径转运，增加此类药物的体吸收难度很大，只能通过细胞旁路途径转运。而胃肠道细胞间的空隙狭小( 0. 3 1. 1 nm) ，一般情况下只有分子半径 0. 4nm 才能通过( 胰岛素分子半径为1 2 nm) ，细胞旁路途径的吸收面积也不及经细胞途径的百分之一5。尽管如此，由于BCS类药物应用广泛，尤其是此类中的蛋白质多肽药物，例如干扰素和胰岛素等，往往需要频繁注射给药，患者用药的顺应性较差，因此口服给药途径仍是此类药物制剂研究
10、的方向。目前已报道了很多增加此类药物吸收的策略，并且局部药物已经成功进入临床试验，个别药物已经上市。2. 1 化学修饰由于BCS 类药物在体难以透膜吸收的根本原因是由其自身的化学性质造成的，因此对其进展化学修饰是增加该类药物口服生物利用度最有效的方法之一。目前化学修饰主要包括氨基酸修饰、酯化和高分子聚合物共价结合等方法5-6。化学修饰对于小分子药物和短链肽一般比拟有效，但长链肽和大分子药物仍然较难发挥作用。而且化学修饰往往是分子特异性的，同样的方法不能适合许多药物，因而一般不能开展成为一项平台技术5。NOBE* 公司将己基通过共价键连接到重组人胰岛素上，经过修饰的胰岛素( HIM2) 可以减少
11、胃肠道酶对其的降解作用，并可促进胰岛素在体的口服吸收。文献7-8报道了单剂量口服HIM2 用于控制2 型糖尿病患者餐后高血糖的有效性，与抚慰剂组相比，餐前30 min 按0. 5 和1. 0 mg /kg 给予HIM2，可明显降低患者给药后0 4 h 血糖的浓度时间曲线下面积( AUC) ,与皮下注射胰岛素组餐后的血糖水平相当。而且口服HIM2 与皮下注射胰岛素相比，可减少低血糖事件的发生。目前该口服胰岛素制剂已完成期临床试验，并已在印度上市，商品名为Insugen。2. 2 主动转运吸收机制哺乳动物通过主动转运机制来吸收维生素B12，维生素B12在体通过一系列转运蛋白参与而被主动吸收，吸收过
12、程较复杂。利用这一机制，可将药物直接与维生素B12共价结合形成复合物，但不能改变维生素B12与体转运蛋白结合的活性9。由于维生素B12 在体口服吸收的量较少( 一般为1 2 g /d) ，在胃肠道中复合物在被载体识别之前就可能被胃肠道中的酶水解，同时复合物也不能保护蛋白多肽类药物在胃肠道免受降解，使这些共价结合物的应用受到了一定的限制。为了克制这一屏障，Apollo 生命科学公司开发了维生素B12纳米粒给药系统( OraldelTM) 8。这些纳米粒是由多糖高分子材料组成，外表包被了维生素B12分子，不但可以保护胰岛素分子，还可以促进其吸收。最近，该公司宣布通过特殊的制备方法，可将胰岛素完全包
13、载在纳米粒中，糖尿病大鼠口服该胰岛素纳米粒，血糖可控制在正常围长达12 h。2. 3 吸收促进剂应用吸收促进剂是提高BCS 类药物口服生物利用度的主要策略之一10-14。吸收促进剂的作用机制可能是其增加了膜的流动性，减少了胃肠道黏液的黏性，增加了蛋白质跨膜的渗透性，开放了膜上*部位的严密结合5。一般来说，吸收促进剂可通过经细胞和( 或) 细胞旁路途径发挥作用。经细胞途径可能是吸收促进剂通过干扰细胞膜疏水性的外层构造或导致膜蛋白的丧失而促进药物吸收的;细胞间途径是通过翻开细胞间的严密连接而促进药物转运的。常用的非特异性吸收促进剂包括胆酸盐、脂肪酸、外表活性剂、水酸类和螯合剂等3，8。大局部吸收促
14、进剂可能会有胃肠道黏膜毒性作用5。吸收促进剂对于细胞膜的改变可能会导致一系列问题，如一些其他本来不吸收的毒性物质被吸收进入体循环。*些吸收促进剂在体外对Caco-2细胞是有毒的，但在动物体却相对平安，可能是由于完整的黏膜组织中存在修复机制。有些吸收促进剂通过可逆性翻开细胞间严密连接而起作用，短期使用毒副作用较小，如阳离子壳聚糖衍生物15，但当治疗慢性疾病如糖尿病或骨质疏松时，必须注意这些辅料长期口服的毒性作用。中链脂肪酸毒性作用小，是一类平安性较高的吸收促进剂，有很好的应用前景。目前作为吸收促进剂的中链脂肪酸均为饱和脂肪酸，可能是由于不饱和脂肪酸形成的胶束流动性高，与饱和脂肪酸形成的刚性胶束相
15、比更易被破坏16。中链脂肪酸类吸收促进剂最有代表性的是癸酸钠，目前在国外作为食品添加剂广泛使用，在瑞典上市的直肠栓( doktacillin)中已经作为吸收促进剂使用5，17。目前处于临床试验阶段的多个BCS类药物( 包括胰岛素) 口服制剂都使用癸酸钠作为吸收促进剂。大鼠口服癸酸钠的LD50为3. 7 g /kg5。癸酸钠的吸收促进作用与其浓度密切相关，一般体外实验浓度为15或20 mmol /L，体实验浓度为100 mmol /L。癸酸钠在体促进药物吸收的作用迅速但维持时间较短，可能是其在体吸收较快所致( 体血药浓度达峰时间小于10 min) 。因此在设计口服固体给药制剂时，癸酸钠开场时应快
16、速释放以便在局部到达有效浓度，然后缓慢释放，以维持其局部的有效浓度。尽管癸酸钠在人体促进药物吸收的机制还不完全清楚，但体外研究结果说明，其促吸收作用机制包括了经细胞途径和细胞旁路途径。目前载胰岛素、寡核苷酸、双膦酸盐和低相对分子质量肝素的固体制剂均采用癸酸钠作为吸收促进剂，并进展了人体试验，其体释放癸酸钠的模式也是采用这种快速释放负荷剂量缓慢释放维持剂量的方式。GIPET技术( Merrison 制药公司开发) 是用于促进难透膜药物吸收的口服固体制剂技术，其代表性处方主要含癸酸钠和药物，并将其制备成肠溶片。用该技术可以将低相对分子质量肝素的生物利用度( 与皮下注射相比) 提高至3. 9% 7. 6%。在另一项期临床试验中，GIPET技术可将阿屈膦酸盐的生物利用度提高至7.
