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1、慢性淋巴细胞性甲状腺炎医学大百科此词条由挂号网提供专业内容并参与编辑，经中国健康教育卫生中心/卫生部新闻宣传中心专家 审核。慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis, CLT)又称自身免疫性甲状腺炎，是 一种以自身甲状腺组织为抗原的慢性炎症性自身免疫性疾病。日本九州大学Hashimoto首先(1912) 在德国医学杂志上报道了 4例而命名为Hashimoto(桥本)甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis，HT)， 为临床中最常见的甲状腺炎症。近年来发病率迅速增加，有报道认为已与甲亢的发病率相近。本病 是儿童及青少年甲状腺肿大及获得性
2、甲状腺功能减退症最常见的原因。目录1症状体征2用药治疗3饮食保健4预防护理5病理病因6疾病诊断7检杳方法8并发症9预后10发病机制展开1症状体征典型病例的临床表现：1发展缓慢，病程较长，早期可无症状，当出现甲状腺肿时，病程平均已达24年。2常见症状为全身乏力，许多患者没有咽喉部不适感，10%20%患者有局部压迫感或甲状腺 区的隐痛，偶尔有轻压痛。3. 甲状腺多为双侧对称性、弥漫性肿大，峡部及锥状叶常同时增大，也可单侧性肿大。甲状腺 往往随病程发展而逐渐增大，但很少压迫颈部出现呼吸和吞咽困难。触诊时，甲状腺质地坚韧，表 面可光滑或细沙粒状，也可呈大小不等的结节状，一般与周围组织无粘连，吞咽运动时
3、可上下移动。4. 颈部淋巴结一般不肿大，少数病例也可伴颈部淋巴结肿大，但质软。2用药治疗目前无特殊治疗方法，原则上一般不宜手术治疗，临床确诊后，应视甲状腺大小及有无压迫症 状而决定是否治疗。如甲状腺较小，又无明显压迫症状者，可暂不治疗而随访观察，甲状腺肿大明 显并伴有压迫症状时，应进行治疗。1. 非手术治疗(1) 甲状腺素治疗：甲状腺肿大明显或伴有甲减时，可给予甲状腺素治疗，可用L-T4或甲状腺 粉(片)。一般从小剂量开始，甲状腺素片4060mg/d, L-T4 50100pg/d，逐渐增加剂量分别至 120180mg/d或100200pg/d,直至腺体开始缩小，TSH水平降至正常。此后，因人
4、而异逐渐 调整剂量，根据甲状腺功能和TSH水平减少剂量至维持量，疗程一般12年。甲状腺肿大情况好 转，甲状腺功能恢复正常后可停药。一般而言，甲状腺肿大越明显时，治疗效果越显著。部分患者 停药后几年内，又有可能复发，可再次给予甲状腺素治疗CLT患者大多有发展为甲减趋势，因而 应注意随访复查，发生甲减时，应予治疗。(2) 抗甲状腺治疗：桥本甲亢应给予抗甲状腺治疗，可用甲巯咪唑(他巴唑)或丙硫氧嘧啶(PTU) 治疗，但剂量应小于治疗Graves病时的剂量，而且服药时间不宜过长。如为一过性的甲亢临床表 现型)，可仅用0受体阻滞药，如普萘洛尔(心得安)或美托洛尔(倍他乐克)进行对症治疗。(3) 糖皮质激
5、素治疗：亚急性起病，甲状腺疼痛和肿大明显时，可用泼尼松(强的松)(1530mg/d) 治疗，症状好转后逐渐减量，用药12个月。糖皮质激素可通过抑制自身免疫反应而提高T3、T4 水平。但泼尼松疗效不持久，停药后常易复发，如复发疼痛可再次使用泼尼松。但对甲减明显的病 例，一般不推荐使用激素。多数CLT患者经非手术治疗后，肿大的甲状腺可逐渐恢复正常，原来体检时触及的W腺结 节可消失和缩小，质韧的甲状腺可能变软，但甲状腺抗体滴度却可能长期保持较高的水平。2手术治疗CLT确诊后，很少需要手术治疗。许多CLT的手术都是临床误诊为其他甲状腺疾 患而进行的。有报道研究手术治疗CLT的效果，发现手术组临床甲减和
6、亚临床甲减发生率为93.6%， 而非手术组的发生率为30.8%，表明手术加重了甲状腺组织破坏，促进了甲减发生，因此，因严格 掌握手术指征。(1) 手术指征：甲状腺弥漫性肿大，合并单发结节，且有压迫症状者；单发结节为冷结节， 可疑恶性变者；颈部淋巴结肿大并有粘连，FNAC或组织活检证实为恶性病变者；甲状腺明显 肿大，病史长，药物治疗效果不佳，本人要求手术者；甲状腺素治疗23个月无效，甲状腺缩 小不明显并有压迫者。(2) 术式选择：术中应常规行冰冻切片组织活检，如证实为本病，应只行甲状腺叶部分切除或峡 部切除手术，主要目的是去除较大单发结节，以解除压迫。应尽量保留可修复性的甲状腺组织。如 经病理确
7、诊合并了恶性肿瘤时，应按甲状腺癌的处理原则治疗,行全甲状腺切除或近全甲状腺切除。 近年许多人主张CLT合并甲状腺癌时，可行甲状腺次全切除术，即甲状腺癌患侧叶全切除，加对 侧叶次全切除和峡部切除术。如发现并证实有颈部淋巴结转移时，可行改良式颈部淋巴结清扫术。 如无颈部淋巴结转移，不必行预防性颈部淋巴结清扫术。由于CLT的冰冻切片易发生误诊，如术 中冰冻切片未发现恶性肿瘤，应结束手术等待石蜡切片结果。如石蜡切片报道为甲状腺癌，可二期 再行范围更大的手术。术后应常规用甲状腺素继续治疗，防止甲减发生。3饮食保健饮食宜清淡为主，注意卫生，合理搭配膳食。4预防护理该病为自体免疫性疾病，近来利用各种检查手段
8、，已能早期诊断，关键是临床医生应提高对此 病的认识，减少误诊、漏诊，以及时正确治疗，防止不必要的手术，或发生并发症。5病理病因CLT的病因尚不清楚。由于有家族聚集现象，常在同一家族的几代人中发生，并常合并其他的 自身免疫性疾病，如恶性贫血、糖尿病、肾上腺功能不全等，故认为CLT是环境因素和遗传因素 共同作用的结果。环境因素的影响主要包括感染和膳食中的碘化物。近年来，较多的研究表明，易 感基因在发病中起一定作用。1遗传因素CLT由遗传因素与非遗传因子相互作用而产生已成为人们的共识。甲状腺自身抗 体的产生与常染色体显性遗传有关。在欧洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多见，而 日本人
9、则以HLA-B35多见。徐春等用PCR-SSCP检测30例汉族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1 位点的等位基因多态性，发现DQA1-0301的频率明显高于正常对照，推测可能是中国人发病的易 感基因。美国一个研究机构对56个患自身免疫性甲状腺疾病的高加索人家庭的基因进行了分析， 鉴定出6个与自身免疫性甲状腺疾病相关的基因。其中，位于第6号染色体上的AITD-1基因与 Graves病和CLT有关；位于第13号染色体上的CLT-1及第12号染色体上的CLT-2与CLT的发 病有关。此后，他们采用全基因组筛选法研究了一个共有27位家庭成员的美籍华人家庭，发现 D1IS4191和D9S175与CL
10、T有关，因而认为不同种族之间存在对CLT的不同基因易感性。Tomer 等的研究则显示，决定甲状腺自身抗体产生的一个重要基因位于染色体2q33上，激活途径中必不 可少的协同刺激因子CTLA-4基因极有可能就是染色体2q33上的甲状腺抗体基因。2. 免疫学因素 免疫学因素导致甲状腺受损的机制还不完全清楚。目前多倾向于以下几种机制：(1) 先天性免疫监视缺陷：导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量和质量异常，T淋巴细胞可直 接攻击甲状腺滤泡细胞。(2) 体液免疫介导的自身免疫机制：HK细胞可在抗甲状腺抗体协同下攻击甲状腺滤泡细胞，当 抗原抗体结合时，其复合物存在于靶细胞靶面，激活的HK细胞与抗体的Fc片
11、段起反应，而杀伤 靶细胞。这种抗体依赖性HK细胞所参与的细胞毒性反应，在CLT中是被甲状腺球蛋白一甲状腺球 蛋白抗体复合物所激活，具有特异的细胞毒性而杀死甲状腺滤泡细胞。此外，TPOAb本身就在甲 状腺组织中发挥细胞毒作用。(3) 与补体结合的抗甲状腺抗体对滤泡细胞的溶解作用。(4) 先有淋巴细胞介导毒性，抗甲状腺抗体对其起触发和启动作用。(5) CLT患者常同时伴随其他自身免疫性疾病，如恶性贫血、系统性红斑狼疮，类风湿性关节 炎，1型糖尿病、慢性活动性肝炎等，也证明自身免疫因素的存在。3.环境因素 感染和膳食中的碘化物是CLT发生的两个主要环境因素。Wenzel等用western blott
12、ing研究CLT患者血清中抗Yersinia细菌抗体时发现，这种抗体出现的频数明显高于非自身免 疫性甲状腺疾病患者与正常对照组，说明小肠和结肠感染Yersinia细菌与CLT的发生有关。在碘缺乏地区或富含碘的地区，CLT的发病率均上升，说明碘在CLT发病中有重要作用。过 量时，遗传易感的动物可发生甲状腺炎。但如碘在甲状腺内不耗竭,可阻止发展成严重的甲状腺炎, 其机制尚未阐明。Rose等发现，饮食中添加碘，CLT的甲状腺损害明显加重，CLT发生率增加。 甲状腺球蛋白碘化后，CLT中T细胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反应 加重，可导致CLT。4细胞凋亡近年来的研究发现，CL
13、T患者的甲状腺细胞的促凋亡蛋白-Fas表达增加，表明 CLT与细胞凋亡有关。Fas蛋白又称作AOP-1或CD95,是I型膜蛋白，属于神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，由淋巴细胞表达。人的 Fas基因位于第10对染色体上。Fas-L蛋白是Fas的配体，为II型跨膜蛋白，属于TNF家族。Fas-L 在激活的T细胞和NK细胞中大量表达。Fas-L与Fas的结合可以启动细胞内一系列信号传导系统 而导致细胞死亡。Fas途径是CD8介导的细胞毒性的主要机制。有研究表明CLT时的甲状腺细胞 破坏与Fas诱导
14、的细胞凋亡有关。细胞毒性T细胞表达Fas和FasL介导的甲状腺细胞凋亡，可能 是CLT甲状腺细胞破坏的启动因素之一。Hammoned等的研究发现，CLT甲状腺内的细胞凋亡程 度和凋亡核较Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺组织显著增加。同时,CLT甲状腺 细胞及腺体内浸润的淋巴细胞表达Fas增强，而Graves病、多发性结节性甲状腺肿和正常甲状腺 组织无此表现。Dong(2002)等也在21例CLT患者中，发现38.1%的患者有Fas基因突变，除1 例外，其他的Fas基因异常均为移码变异，基因突变导致了细胞质内与凋亡细胞传导有关的一个区 域功能丧失。虽然目前关于Fas和FasL在C
15、LT中的作用仍存在许多争议，但它们存在于甲状腺中 并且有功能已得到承认。5胎儿微嵌合现象胎儿微嵌合现象是指胎儿的原始细胞移位到母体的组织中，现认为可能与 自身免疫性疾病有关。Davis(1999)提出胎儿微嵌合现象可能是CLT的潜在发病因素之一。Klintschar等用PCR技术发现17名CLT患者中有8名有胎儿微嵌合现象，而对照组的25名结节 性甲状腺肿患者中只有1名有此现象。6. 甲状腺肿瘤一般认为，CLT可伴发非霍奇金恶性淋巴瘤。近年许多文献报道原发性甲状腺 淋巴瘤与CLT关系密切，一个重要原因是由于甲状腺组织中有大量淋巴细胞浸润。CLT和甲状腺 乳头状癌的关系也有较多报道,Powell
16、等发现，在95%的CLT和80%的甲状腺乳头状癌患者中， 可检测到RET/PTC酪氨酸激酶融合基因和蛋白的表达，说明这两种疾病可能有共同的发病机制。6疾病诊断1结节性甲状腺肿 少数CLT患者可出现甲状腺结节样变，甚至多个结节产生。但结节性甲状 腺肿患者的甲状腺自身抗体滴度减低或正常，甲状腺功能通常正常，临床少见甲减。2青春期甲状腺肿在青春期，岀现持续甲状腺肿大，是甲状腺对甲状腺激素需要量暂时增高 的代偿性增生，甲状腺功能一般正常，甲状腺自身抗体滴度多数正常。3. Graves病肿大的甲状腺质地通常较软，抗甲状腺抗体滴度较低，但也有滴度高者，二者较 难区别，特别是当CLT合并甲亢时，甲状腺功能也可增高。必要时可行细针穿刺细胞学检查。4甲状腺恶性肿瘤CLT可合并甲状腺恶性肿瘤，如甲状腺乳头状癌和淋巴瘤。CLT出现结节 样变时
