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1、中脑导水管周围灰质在痛觉调制中的作用中山大学附属第一医院麻醉科（黄埔院区） 靳三庆 牛丽君中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）是位于中脑顶盖与被盖之间由一群小 而高密度的神经细胞围绕中脑水管构成的一片环形区域，其头侧达后连合水平，与第三脑室 的室周灰质相续;尾侧达蓝斑核首侧水平，与第四脑室底灰质相续。上丘和下丘共同构成其背 侧及背外侧边界，三叉神经中脑核及中脑束以及楔形核构成其外侧边界，动眼神经核、滑车 神经核、内侧纵束形成其腹侧边界。自从1969年Reynolds】发现电刺激PAG可引发持久的 镇痛效应后，解剖、生理、药理等学科才开始对 PAG 的复杂结构和
2、功能进行深入研究。并进 一步发现PAG是中枢内源性镇痛系统的关键结构，处在承上启下的重要地位。故将有关PAG 参与痛觉调制的研究进展予以综述。1. PAG 的细胞构筑与纤维联系大鼠 PAG 内细胞排列紧密，但是分布并不均匀。从尼氏染色的冠状切片上可以看出，从中心 向外周，大鼠PAG内神经元的面数密度、胞体直径逐渐增加，染色强度也逐渐增强，而且神 经元的面数密度由首侧向尾侧递减。根据细胞的形态及大小，Beitz与Mantyh将大鼠PAG 的神经元分为大梭形、小梭形（小双极）、大三角形、小三角形、大多极（大星形）、小多极（小 星形）六类。每类神经元各有其形态及分布特点3-5根据细胞构筑的不同，Be
3、itz】3等将其 分为四个亚核，即背侧亚核（导水管背侧紧贴 中线两旁的狭小区域）、背外侧亚核（中央导水 管背外侧广大区域）、腹外侧亚核（导水管腹侧 及腹外侧的全部区域）及中央亚核（紧密围绕中 脑导水管的一圈灰质）,这种亚核划分为较多学 者所引用（见附图）。并且Banlder和Carrive】6等人经过对PAG的多年研究后认为，在PAG内的确存在着具有 一定长度，按首尾方向纵行排列的细胞柱。 PAG 的传入纤维终止于柱内细胞，柱内另一些细 胞则发出传出纤维。这样，传入柱、传出柱、中间神经元构成了PAG内的柱式环路（columnar circuits）PAG所执行的所有功能均由此环路介导。PAG
4、和端脑皮质及皮质下结构，间脑，脑干，脊髓，小脑有着广泛的纤维联系7,是与其 复杂的功能相适应的。与痛觉相关的纤维联系详见下述。2. PAG 参与的痛觉调制通路目前研究比较清楚的痛觉调制通路有:1) 脑干下行抑制系统：目前研究最多、了解最清楚的是脑干下行抑制系统，PAG-延脑头端腹 内侧区(rostral ventromedial medulla RVM)-脊髓背角/三叉神经脊束核通路。包括中缝大 核(nucleus raphe magnus, NRM)、网状巨纟田胞核(nucleus reticularis gigantocellularis, NRGC)、网状巨细胞旁核(nucleus re
5、ticularis paragiagantocellularis, NRPGC)和网状巨 纟田胞核a 部 (nucleus reticularis paragiagantocellularis pars alpha, NRGCa )4 个核团。 1969年Reynolds】证明电刺PAG可产生镇痛作用。继之，Satoh等8-9证明用电刺激或微量 注入谷氨酸、吗啡于脑干的 NRM 和 NRGCa 时也产生同样的效应。因而，将由这些核团发出 的下行通路命名为“下行抑制系统a。形态学研究表明，PAG的传出纤维主要经由NRM中 继后，发出 5羟色胺能纤维投射至脊髓背角和三叉神经脊束核浅层。少量 5-羟
6、色胺能传出 纤维终止在脊髓背角和三叉神经脊束核浅层。 NRGCa 以直接投射方式发出去甲肾上腺素能纤 维到脊髓背角和三叉神经脊束核浅层11。以往对PAG、中缝背核(DR)、NRM和NRGCa的下 行投射的研究，主要注意到它们向脊髓背角或三叉神经脊束核浅层的投射，着眼点主要集中 于对躯体伤害性信息的调控mm。近年来的研究表明NRM和NRGCa内有较多的神经元投射 至孤束核(NTS),说明它们可能对NTS内来自颈、胸和腹腔的内脏伤害性信息的传递具有调 控作用。这些都是值得深入探索的问题 15。2) 中脑边缘镇痛回路(mesolimbic neuronal loop in analgesia): n
7、ucleus 中缝背核；HEB:Habenula 缰核；NAcc:Nucleus Accumbens 伏核；NRM:Nucleus raphe magnus 中缝大核;NTSC:Subnucleus caudalis of spinal trigeminal nucleus三叉神经脊束 核尾侧亚核;PAG:Periaqueductal gray中脑导水管周围灰质韩济生领导的研究组在一系列工作的基础上,提出了“中脑边缘 镇痛回路”的假说，即PAG-伏核 (nucleus accumbens)-杏仁核 (amygdala)-缰核(habenula)-PAG 回路16。近十几年来的研究可将 此环路总
8、结如右图17:AMYG:Amygdala 杏仁核 ;ARH:Arcuate5-HT, SP, ENK缘镇痛环路示意图nucleus of hypothalamu 弓状核;DR:Dorsal raphe3) 脊髓一丘脑中央下核(Sm)-腹外侧眶皮层(VLO)-PAG 脊髓环路：唐敬师级等研究发现, 损毁Sm易化大鼠伤害性行为反应;电刺激或化学刺激Sm或VLO则抑制伤害性行为反应和脊髓 背角神经元的伤害性反应,并且这些效应可被损毁或抑制腹外侧眶皮层(VLO)或导水管周围灰 质(PAG)的活动所取消;伤害性刺激和手针刺激可激活Sm神经元的活动;损毁Sm或VLO可明显 减弱由强电针兴奋细纤维产生的镇痛
9、，而对弱电针的作用无明显影响。推断Sm-VLO可能通过 激活脑干下行抑制系统,在脊髓和三叉水平调制伤害性感受的传入,而针刺激活细纤维产生的 镇痛作用也可能是通过兴奋该系统实现的。Sm或VLO内微量注射吗啡、5羟色胺(5HT)、 谷氨酸钠产生明显的抗伤害效应，这些效应可分别被其各自的受体拮抗剂阻断；Sm或VLO或 PAG内注射Y 氨基丁酸(GABA)明显减弱吗啡、5HT或谷氨酸钠诱发的抑制,而注射GABA受 体拮抗剂荷包牡丹碱抑制伤害性行为反应并增强吗啡和5HT、谷氨酸钠诱发的抑制。4) 下丘脑弓状核(ARH)-中缝背核/蓝斑/PAG通路：由于脑内0 -内啡肽能神经元几乎全部集中 于ARHi9,
10、而0 -内啡肽又是脑内重要的阿片类镇痛物质，因此，围绕ARH的镇痛作用，人们进 行了大量深入细致的研究。ARH神经元兴奋可在中缝背核、蓝斑及PAG内释放0 -内啡肽，改 变上述核团的神经元活动， 从而产生镇痛作用20-21。5) 边缘系统-外侧缰核-中缝背核/PAG-NRM/蓝斑-脊髓背角/三叉神经脊束核通路：缰核主要由 髓纹接受边缘系统的传出冲动，从而影响脑干中缝背核、蓝斑核及PAG这些与痛觉调制及针刺 镇痛有紧密关系的核团的活动水平，进而影响伤害性传入冲动在三叉神经脊束核、脊髓及脑干 的传导过程【 22-26 】。3. 内源性痛觉调制系统的双向调节内源性痛觉调制系统(endogenous
11、pain modula ting sys tem是一个以脑干中线结构为中 心，主要由 PAG、 RVM 和一部分脑桥背外侧网状结构(蓝斑核群和 KF 核)的神经元组成的网 络神经结构，其轴突主要经脊髓背外侧束(DLF)和腹外侧束(VLF)下行对脊髓背角痛觉信 息传递产生调制作用。目前，为多数学者认可的脑干内源性下行抑制系统为PAG-RVM-脊髓背 角/三叉神经脊束核通路,经脊髓背外侧束(DLF)下行对脊髓背角痛觉感受性信息的传入产生 抑制性调制27。90 年代以来， 卓敏和 Gebhart 针对 NGC 在痛觉下行抑制/易化中的作用进行了系列研究， 并首次提出:“下行易化系统是一个不同于下行抑
12、制系统而独立存在的机能系统” 28。下行 易化系统与下行抑制系统可能源于相同的中枢核团，但经由不同的通路传导Dougher ty(1970) 曾报道，下行性抑制通路位于DLF,而下行性易化通路则可能位于VLF,卓敏等的研究进一步证 实，双侧切断DLF可明显减弱或取消由刺激NRGC/ NRGCa而易化作用不受影响或有所增强。脑干的羟胺能通路和去甲肾上腺素(NA)能通路共同构成了控制脊髓水平伤害性信息传 递的下行调控系统。5-HT受体的激活不仅可以产生痛觉抑制作用,还可以引起痛觉易化，提示 5-HT 伤害性信息的调制可能是经由多种 5-HT 亚型的介导实现的29-30。蓝斑蓝斑下核的 NA 能神经
13、元是另一个增强下行抑制的主要来源。延髓的NA能系统的去抑制可能也影响炎症时下 行易化效应的改变。最后，内源性神经降压素（neurotensin）也可通过PAGRVM抗伤害性神经环路来调节 疼痛信息传递。神经降压素能神经元及纤维主要分布PAG的腹内侧及腹外侧区。PAG神经元 也表达大量的神经降压素受体并接受来自纹状体、杏仁核中部及外侧海马的神经降压素能纤 维的支配。神经降压素能轴突和PAG神经元形成突触并投射到NRM及临近网状结构。神经降 压素可能对伤害性刺激的反应具有双向调节作用，易化及抑制效应可能是神经降压素作用于 不同的受体，经不同的下行通路而实现的。因此，神经降压素能通路也可能使炎性痛觉
14、过敏 时的下行易化调节作用增强31。在组织损伤和炎症后，疼痛下行调节系统在功能上表现出可塑性。脑干的下行抑制及易 化系统是同时被激活的，当下行抑制及易化调节系统的失衡并引起内源性易化系统的效应增 高时，非伤害性刺激也可被感觉为疼痛。4. PAG在针刺镇痛（AA）中的作用大量研究表明，AA是通过周围和中枢神经系统介导的，一些神经环路已被阐明。AA激活 了体内的痛觉调制系统，在中枢神经系统的不同水平抑制了伤害性刺激的感受和传导。其中 PAG 参与的神经通路有：1）PAG- RVM-脊髓背角/三叉神经脊束核通路：这一下行性通路是AA的重要机理之一。2）中脑边缘镇痛环路：这一环路在介导 AA 与吗啡镇
15、痛中起着重要作用。3）脊髓一SmVLO PAG脊髓环路：Sm不仅是一个痛觉感受中枢，而且也是一个重要的丘脑 痛觉调制中枢，通过激活脑干下行抑制系统在脊髓和三叉水平调制伤害性感受传入，在针刺 兴奋细纤维产生的镇痛中起着重要作用。此三条通路已在前详述，不再赘述。中枢神经系统内的阿片肽及一些神经递质都参与了 AA,有的有利于AA,有的不利于AA, PAG参与的AA可能通过它们中的一些介导。1）内源性阿片肽：内源性阿片肽至少有三个家族，即脑啡肽、0 -内啡肽和强啡肽。中枢阿片 肽的释放研究发现针刺后患者的脑脊液中0 -内啡肽含量增高。在不同脑区如PAG、伏隔核、 杏仁体、缰核等,微量注射阿片受体阻滞药
16、纳洛酮，都可阻断针刺镇痛的作用以及吗啡镇痛 效应。通过微量注射脑啡肽、 0 -内啡肽与强啡肽的特异性抗体来研究针刺镇痛中不同的肽的 作用，发现PAG中主要是0 -内啡肽起作用，而脊髓中主要是强啡肽A和B起作用。2）5-HT: 5-HT是针刺镇痛的一个重要递质。利用药理学或化学的方法调节5HT能神经元或 纤维可影响AA。如PAG内微量注射5-HT受体阻滞药可减弱AA与吗啡镇痛。相反，刺激中缝 核团或鞘内注射5-HT或单胺氧化酶抑制剂均显著加强AA作用。临床也发现5-HT重摄取抑 制剂可加强AA。反过来，针刺足三里后大鼠不同的脑区及脊髓中5-HT的合成与利用明显增 加。3) NA： NA对AA的影响有着部位的不同。在脑内特别是缰核与PAG, NA对AA有拮抗作用；而 在脊髓，NA可加强AA。含量测定的研究表明，AA后脑内及脊
