有机酸代谢病的高危筛查

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1、有机酸代谢病的高危筛查有机酸是氨基酸、脂肪、糖中间代谢过程中所产生的羧基酸，由于某种酶的缺陷导致相关 羧基酸及其代谢产物的蓄积，导致有机酸代谢病。有机酸代谢病又称有机酸尿症(Organic Aciduria)或有机酸血症(Organic Acidemia)，是遗传代谢性疾病中较常见的病种。患儿临 床表现个体差异很大，可以自胎儿期到成年各个时期发病，如不能及时诊断、合理治疗，死亡率 很高，存活者常遗留严重神经系统损害。但由于缺乏特异性症状与体征，有机酸代谢病常常被漏 诊或误诊。近年来，运用气相色谱-质谱联用分析( Gas Chromatography-Mass Spectrometry， GC-

2、MS)和串联质谱分析技术，国内外在有机酸代谢病的高危筛查方面进行了有关研究，并在 发病机制、诊断、治疗及分子生物学研究方面取得了很多进展。1 有机酸代谢病的种类自 1966 年 Tanaka 运用气相色谱质谱联用分析法报告首例异戊酸血症以来，迄今已发 现了 30 多种疾患，虽然每种疾病发病率较低，但因病种较多，总体发病率较高。根据代谢阻断 的途径可分为以下几类(见表 1)。1.1 氨基酸代谢过程障碍：约占半数以上，多为氨基酸代谢第2、3 步之后的中间代谢障 碍。其中以分枝链氨基酸中间代谢障碍最多，也可见于芳香族氨基酸、赖氨酸、色氨酸的代谢障 碍。生化特点以有机酸蓄积为主，一般不伴有氨基酸蓄积。

3、1.2 氨基酸以外的代谢异常：即糖、脂肪的中间代谢异常，如：乳酸、丙酮酸、三羧酸 循环、酮体、谷胱甘肽循环、甘油酸等代谢障碍。1.3 多部位代谢障碍：某种因子的缺乏可导致一组酶的功能障碍，如生物素代谢障碍引 起多种羧化酶缺乏症、电子传导黄素蛋白缺乏导致戊二酸尿症II型(多种酯酰辅酶A脱氢酶缺 乏症)。1.4线粒体脂肪酸B氧化异常(B氧化异常)：部分有机酸代谢异常以急性脑病、瑞氏综 合征、婴幼儿猝死的形式起病，脂肪酸B氧化异常则为其中的一组代表性疾患。2 有机酸代谢病的发病机理某阶段的代谢障碍造成其前身有机酸类物质异常蓄积，引起 代谢性酸中毒及脑、肝、肾、心脏、骨髓等脏器功能损害。除前驱物质的蓄

4、积外，旁路代谢产物 增加，体内常有多种有机酸异常。如甲基丙二酸血症、丙酸血症，体内除甲基丙二酸、丙酸的蓄 积外，合并甲基枸橼酸、甘氨酸、丙酮酸、谷氨酸的蓄积，线粒体能量合成功能下降。并且，由 于蓄积的有机酸需要转化为酯酰肉碱向尿中排泄，肉碱消耗异常增加，导致继发性肉碱缺乏症。 脂肪酸B氧化异常导致脂肪酸及其相关代谢产物的异常增加，能量代谢障碍。除酶缺陷以外，辅酶的代谢障碍也可导致相关有机酸代谢异常。如维生素 B12 代谢障碍所致维生素b12依赖型甲基丙二酸血症、生物素代谢障碍所致多种羧化酶缺乏症。3 有机酸代谢病的临床表现既往认为有机酸代谢病多为急性经过，随着高危筛查和新生儿筛查诊断技术经验的

5、积累， 发现有机酸代谢病患者的临床表现非常复杂。患者可自胎儿期至老年各个时期发病，一些患者以 呕吐、代谢性酸中毒、低血糖、昏迷等形式急性起病，部分患者则表现为进行性神经系统损害， 如不能及时、正确治疗，死亡率很高，存活者多遗留严重智力残疾。近年来，从原因不明的智力 低下、神经变性病患者中各国均陆续发现了许多患者。3.1 发病形式有机酸代谢病临床表现复杂，同一病种亦存在显著的个体差异，以我院 85例甲基丙二酸 尿症为例，其中49名合并同型半胱氨酸血症，29 例患者于新生儿期死亡，12 例患者于学龄至 成年发病。各类有机酸代谢病常表现为类似的发病形式，但大致可归类为以下五种形式。3.1.1 新生儿

6、、婴儿早期急性起病：约占有机酸代谢病的半数以上。常于生后2、 3 日起 出现哺乳困难、反应差、呼吸急促，并随惊厥、呕吐、意识障碍的出现急速进展，新生儿期死亡 率极高。3.1.2 间歇性发作：安定期正常，常因感染、腹泻、饥饿等诱发急性发作，临床表现为 呕吐、无力、惊厥、意识障碍，常有一些患儿被误诊为再发性呕吐，一些疾患发作时可能出现肝 肿大、心肌损害、低血糖、高血氨等生化异常。如异戊酸血症。3.1.3婴幼儿猝死：如脂肪酸B氧化异常，安定期可无明显异常，但在感染、腹泻、饥 饿、疲劳等状态下，脂肪酸代谢亢进，诱发急性发作，出现惊厥、呕吐、意识障碍、猝死。由于 骨骼肌、心肌、肝脏等器官对于脂肪酸B氧化

7、能源依赖性较高，因此，肌张力低下、心脏扩大、 心肌损害、肝肿大、肝功能损害、高乳酸血症、高氨血症较为常见，部分患儿表现类似瑞氏综合 征。3.1.4 进行性神经系统损害：许多有机酸代谢病以中枢神经系统损害为主，新生儿期可 无明显异常，常于婴幼儿期起病，部分患者可于学龄期或成年后起病，表现为智力运动发育障碍、 癫痫、肌张力低下、震颤、共济失调、喂养困难等异常，并逐渐加重。部分患者脑CT、MRI等 影像学检查可能表现为脑萎缩或变性病样表现。3.1.5 其他：如全羧化酶合成酶缺乏症、生物素酶缺乏症，婴幼儿期常表现为顽固性湿 疹，有时被误诊为过敏性皮炎。高草酸尿症、甘油酸尿症早期表现为尿路结石，而黑酸尿

8、症早期 仅为尿色异常，学龄期前后逐渐出现关节畸形、软骨损害等。3.2 发病时期各类有机酸代谢病因病种及个体有较大的差异。据山口清次氏的调查，107 例患者中新生 儿期发病者占53%, 1个月至1岁起病者占32%，合计85%为1岁内发病。如脂肪酸B氧化 异常与B-酮硫解酶缺乏症，新生儿期常无异常，而于婴儿期后出现间歇发作者，其初次发作多 为2岁以内。以我院经验为例，134例有机酸尿症患者于生后1天63岁发病，约1/3于新 生儿时期出现症状，累计半数患者于1岁内发病。因此，从早期发现的角度，新生儿期、婴儿 早期是最重要的时期。3.3 临床经过因病种与年龄有所不同，新生儿期多以哺乳困难、呕吐、肌张力

9、低下、呼吸急促、意识障 碍、惊厥为主。婴幼儿期临床表现则以发育落后、肌张力低下、惊厥、哺乳困难、体重增加不良、 顽固性呕吐为多见。生化异常以贫血、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、 肝肾功能异常、心肌酶谱异常等较常见。相同病种在不同的时期有不同的表现。急性期临床表现常为呕吐、呼吸急促、惊厥、意识 障碍、肌张力低下、肝肿大，常伴随酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、肝功能损害、心 肌酶谱增高等生化异常。如不能及时治疗，急性期死亡率极高，存活者多遗留严重神经系统残疾。 重度有机酸蓄积可造成骨髓抑制，引起贫血、粒细胞减少症、血小板减少。氧合脯氨酸血症患儿 急性发作时可伴随溶血性贫血

10、。部分疾病缓解期常有喂养困难、呕吐、体格发育落后、智力损害、 癫痫等异常，病情进行性加重。但亦有部分患儿平素无症状，只在发热、腹泻、外伤、手术、饥 饿等应激状态下诱发发作。4 有机酸代谢病的筛查与诊断应基于临床诊断、生化诊断、酶学诊断的原则，对于临床可疑的患儿及早筛查。由于有机 酸代谢病临床表现复杂，症状均为非特异性，临床诊断困难，诊断需依赖生化分析。尿酮体检测、 血糖、血气、血氨、电解质、肝肾功能、心肌酶谱、乳酸、丙酮酸、尿氨基酸过筛试验可作为一 般临床筛查方法。运用 GC-MS 尿有机酸分析可诊断多数有机酸代谢病。急性期的尿液更有助于 发现异常，必要时应反复检测。对于重症患儿可进行膀胱穿刺

11、，一般留取510ml尿液即可进 行有关分析。而脂肪酸代谢异常则需采用串联质谱联用酰基肉碱分析或安定同位体酰基甘氨酸分 析进一步生化诊断。血清氨基酸、有机酸、脂肪酸、肉碱测定亦有助于诊断。采用皮肤成纤维细 胞或淋巴细胞可进行酶学诊断及基因分析。10年来，运用尿液GC-MS分析，北京大学第一医 院从7630名因神经精神运动障碍就医的患者中发现了13种共134名有机酸代谢病患者，华 中科技大学同济医院儿科、首都儿科研究所、北京儿童医院、暨南大学附属医院等均发现了大量 的患者。采用血液串联质谱分析，上海市儿科研究所进行了高危筛查和新生儿筛查研究。由于本类疾患死亡率很高，部分患儿可能在确诊前猝死。对高度

12、可疑的患儿，应争取保存 必要的标本或组织，如尿、血清或血浆、血液滤纸、抗凝血、冷冻组织（肝、肾、脑、皮肤）， 用于死亡后确诊、遗传咨询与优生优育指导。5 有机酸代谢病的治疗5.1 急性期治疗以葡萄糖静脉点滴、纠正酸中毒为主，必要时进行血液透析或腹腔透析（见表 2）。对于 合并高氨血症的患儿，应适当禁食或限制蛋白质摄入，同时，应保证充足的热量供给，防止机体 蛋白分解。鉴于有机酸代谢病急性发作时病情危重，死亡率极高，存活者易遗留严重神经系统损 害，临床高度怀疑时可在确诊前进行治疗。5.2 长期治疗病情稳定后根据病种进行相应的饮食控制。对于与氨基酸代谢有关的病种适当限制天然蛋 白质，补充特殊氨基酸粉

13、或奶粉。例如：丙酸血症和维生素b12无反应性甲基丙二酸血症，有计 划地补充去除异亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉，可有效地提高疗 效。而对于脂肪酸代谢病则应增加碳水化合物，限制前驱物脂肪酸，预防饥饿。对于喂养困难的 患儿，必要时应采用鼻饲喂养。根据不同的病种可给予适当的药物治疗（见表3）,如维生素B12对于维生素B12反应型 甲基丙二酸血症、生物素对于生物素酶缺乏症、维生素 C 对于黑酸尿症常有戏剧性疗效。维生 素B维生素B6、辅酶Q10、二氯乙酸钠对于各类疾患所致高乳酸血症的控制均有一定疗效。 Y-氨基丁酸、激素等药物对部分疾患有显著疗效。左旋肉碱有益于多数有机酸代谢病

14、的控制， 一般剂量为30100 mgkg-1d-1，急性期可达到100200mgkg-1d-1。丙戊酸、扑热息痛、红霉素、四环素等药物常加重有机酸代谢病，甚至诱发瑞氏综合征， 治疗中应加以回避。6 有机酸代谢病的预后有机酸代谢病患儿急性期病情危重，死亡率极高，早期诊断、合理治疗是决定预后的关键。 近年来，随着 GC/MS 等质谱分析技术的普及，有机酸代谢病的早期确诊率大幅提高，一些先进 国家开展了有关筛查研究。随着有机酸代谢病诊断技术的提高与治疗经验的不断积累，许多疾患 的预后明显改善，国内外均有不少患儿健康成长。而部分疾病如高乳酸血症则预后较差。7 有机酸代谢病的预防运用羊水有机酸测定、胎盘绒毛或羊水细胞的酶学分析与基因诊断技术，国内外在甲基丙 二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症 1 型、异戊酸血症等疾病的产前诊断方面取得了成功的经验。