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1、第四章冻干工艺的一般原则和标准操作规程第一节冻干工艺的一般原则制品的冻干过程是一个较为复杂的工艺过程。它不仅要求该过程严格遵守制品的冻干工艺 曲线，而且要求所使用的冻干设备也同时能够满足它的要求。本章节对冻干工艺的一般过程提 出一些指导性原则，仅供操作人员在使用的过程中，结合自身制品的特性进行参考。冷冻干燥过程共分三个过程，即预冻结过程、升华干燥（第一阶段干燥）过程、解析干燥 （第二阶段干燥）过程。一、预冻结过程预冻是冷冻干燥的第一步，在预冻结过程中，预冻速率、预冻温度和预冻时间是影响后面过 程的主要因素。若预冻没有冻好，产品冻结不实，在进入第一阶段升华干燥时，产品可能出现沸 腾”现象而弓I起
2、喷瓶，或冻干后制品表面凹凸不平，影响外观；如果冷的过低，则不仅浪费了能 源和时间。而且对某些产品还会降低存活率。因此预冻之前应确定以上三个数据。1、预冻速率预冻速率的快慢，对制品冻结中晶粒的大小、活菌的存活率和升华的速率均有影响。一般来 说，慢冻晶粒大，产品外观粗糙，不容易损伤活菌，但升华速度快；而速冻则与此相反。因此，需要选择一个合理的冷却速度，以得到较高的存活率，较好的物理性状和溶解度，且 利于干燥过程中的升华。2、预冻温度预冻温度必须低于制品的共晶点温度，根据预冻的方法不同而略有差异，一般来说，搁板 温度应彳氐于制品共晶点510c。各种制品的共晶点温度是不同的，同一制品而不同浓度的制 品
3、的共晶点温度也会有所不同。需要进行严格的测试才能得到。3、预冻时间预冻所需的时间要根据不同的具体条件来确定。总的原则是，应使制品的各部分完全冻牢通常冻干箱的搁板从室温25C降到-40 C约1.5小时。在达到预冻温度后再保持12小 时，确保整箱全部制品完全冻结。预冻时间仅是个经验值，根据冻干机不同，总装量不同，物 品与搁板之间接触不同，预冻的时间会有差异。具体预冻时间可由实验测得。二升华干燥过程1K.，在升华干燥阶段要考虑三方面的因素：产品中的温度分布，升华时的温度限制,升华速率。1、产品中温度分布产品中冰的升华是在升华界面处进行，升华时所需的热量由加热设备（通过搁板）提供。zzzzzzzz更入
4、nrn /“-75%f 1-=25* ilt* -f j n/ -*25 r4图4-1升华界面和升华时的传热传质图中：T搁板温度；T冰核温度；ETp_已干制品温度；T2一升华界面温度;P一压力；Ps一升华界面压力。如上图所示：图中T为搁板温度；Te为冰核温度；Tp为已干制品温度；Ts为升华界面温度；P为压力；PS为升华界面压力。从搁板传来的热量由下列途径传至升华界面：（1） 固体的传导。由玻璃瓶底与搁板接触部位传到玻璃瓶底，穿过瓶底和产品的冻结部分到达升华界面；（2 ）辐射。上搁板的下表面和下搁板的上表面向玻璃瓶及产品干燥层上面辐射，再通过玻 璃瓶及冻结层或已干燥层的导热到达升华界面；（3）通
5、过搁板与玻璃瓶夕b表面间残存的气体的 对流。由于传热中必需有传热温差，且各段传热温差与其相应热阻成正比，所以产品中形成了图 中所示的温度分布。2、升华时的温度限制产品升华时受下列几种温度限制：（1）产品的冻结部分的温度应低于产品共溶点温度；（2）产品干燥部分的温度必须低于其崩解温度或容许的最高温度（不烧焦或性变）；（3 ）最高 搁板温度。当温度上升到一定数值时，液态产品已干部分构成的骨架”，钢度降低，变得有粘性而 塌陷，封闭了已干部分的海绵状微孔，阻止升华的进行，升华速率减慢，所需热量减少，产品热 过剩而熔化报废，这种现象称为崩解。发生崩解的温度叫崩解温度。所以掌握产品的崩解温度是 很重要的。
6、崩解温度主要由溶液和成分所决定。过低的崩解温度会延长干燥时间，甚至是设备所 不能达到的。这可以通过选择合适的添加剂来提高崩解温度。搁板的温度应根据产品的温度、冻干箱真空度、冷凝器的温度来确定。为了提高第一阶段的 升华速度，可将搁板温度一次升高至制品允许的最高温度以上；待大量升华阶段基本结束时，再 将板温降至允许的最高温度，但是为了避免搁板温度过高而产生变性或烧坏，搁板温度应限制在 某一安全值以下。3、升华速率纯冰的升华速率：纯冰的绝对升华速率是随冰升华面温度T时饱和蒸汽压的增大而增大， 升华的饱和蒸汽压是与升华面温度T成正比，因此，升华速率是随着升华面温度的升高而增大 的。所以升华面温度越高，
7、其升华量G也越大。在冷冻干燥产品时，若传给升华界面的热量等于从升华界面逸出的水蒸汽升华时所需的热量 时，则升华界面的温度和压力均达到平衡，升华正常进行。若供给的热量不足，水的升华夺走了 制品自身的热量而使升华界面的温度降低，若逸出的水蒸汽少于升华的水蒸汽，多余的水蒸汽聚 集在升华界面使其压力增高，升华温度提高，最后将导致制品溶化。所以，冷冻干燥的升华速率 一方面取决于提供的给升华界面热量的多少；另一方面取决于从升华界面通过干燥层逸出水蒸汽 的快慢。产品的升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力决定。在操作上只要是干燥箱 的压力维持在允许的最高压力以下，升温速率就允许进一步提高。干燥时间
8、决定于升华速率，而 升华速率又决定于制品允许的最高温度、向制品供热的多少和排除升华水蒸汽的快慢。这些因素 都可以用控制搁板的最高温度和箱内压力来控制。正常的升华速率大约每小时使产品下降1毫米的厚度，因产品的分装厚度不同，升华时间 会增加或减少。厚度大，升华时间也长。要提高升华速率，可以从以下几个方面来控制：（1）冻层底部或干层表面的温度在允许的最高值以下尽可能高。（2）制品厚度越薄其热阻和流动阻力越小，热量和质量传输越快，升华速率越高，但每批 制品的产量与厚度成正比，而每批加工的辅助工作量又大致相等，因而制品太薄会造成产品总成 本的提高。由厚到薄之间存在一个总成本最低的最佳温度。一般来说，生物
9、制品的厚度为1015 mm（3）冻结层的导热系数主要决定于制品的成分，已干燥层的导热系数还决定于其压力和气 体的成分。为了提高冻干层的导热系数，箱内压力越高越好，但箱内压力越高，也可视为Pe越 高，又会使水蒸汽不易从升华面逸出，造成升华面温度过高，冻层溶化和干层崩解。为了两者兼 顾，根据产品的不同一般可将箱内压力控制在13Pa-130Pa之间。（4）水蒸气的排除还取决于干燥层的阻力Rd和干燥层表面到水汽凝结器之间的空间阻力 Rso由实验可知，Rd比RS大610倍，也就是说，穿过已干多孔层的水蒸汽的流率大体上决 定了干燥速率。而Rd主要与干燥层厚度和晶料大小形状有关。一般来说，粗大而连续的网状冰
10、 晶，升华后也形成粗大而连续的网状网状间隙通道，水蒸汽逸出时流动阻力较小，升华速率快。 细小而不连续的冰晶结构则相反，不仅水蒸汽逸出通道小，而且在这些不连续的空隙之间，水蒸 汽是靠渗透穿过已干的固体膜层的，很难干燥。三、解析干燥过程解析阶段的时间长短取决于下列因素：产品的品种：最高许可温度较高的产品时间可相 应短些：残余水份的含量要求低的产品，干燥时间较长，产品的残余水份的含量应有利于该产 品的长期存放，太高太低均不好；冻干机的性能：真空度高、冷凝器降温强度高的冻干机，其解吸干燥的时间可短些；是否采用压强控制 法，此法改进传热，可以缩短解析干燥的时间四、冻干过程结束点的判断是否结束冻干的判断方
11、法如下:产品温度已达到最高许可温度，并在这个温度保持 2h以上的时间；关闭冻干箱 和冷凝器之间的阀门，注意观察冻干箱的压力升高情况(这时关闭的时间应长些，约30-60S)。如果冻干箱内的压力没有明显的升高，则说明干燥已基本完成，可以结束冻干。如果压 力有明显升高，则说明还有水份逸出，要延长时间继续进行干燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的 阀门之后无明显上升为止。五、冷冻干燥工艺控制实例冻干工艺主要包括前处理、预冻、干燥和后处理。对某种物料都应该制定出合理的冻干工艺 曲线，并给出冻干机的操作时序。下面是南海朗肽药品生产工艺控制的两个实例:AKIMrale% silicon in-% silicon
12、out% cold hydrazine% product 1% product 2Time( min)图4-2国家一类新药bFGF的冷冻干燥进程图硅油进硅油出冷阱制品1制品2真空真空硅油制品冷阱-80图4-3外用重组人碱性成纤维细胞生长因子冷冻干燥进程图第二节真空冷冻干燥的标准操作规程在冻干机运行中，操作者应严格按照操作规程进行各项操作，具体参数如温度、真空度、时 间等，可根据具体冻干制品，根据工艺要求进行调整。一、冷冻干燥的操作规程在水压力，气压力满足启动条件时，方可进入前箱预冷阶段。1、前箱预冷进入前箱预冷阶段后，按设定选择开启循环泵；然后开启第一压缩机及对应的板冷阀；随后 再分别开启另夕
13、b一台压缩机及相应板冷阀。当制品温度已达到设定值时，用一台压缩机继续对前箱进行制冷，保持设定的温度值一段时 间（23小时），另外的压缩机则可转入下一阶段，对后箱进行制冷。当运行阶段到达设定的 开始升华”设定值时，前箱预冷完成，开始进行后箱预冷。2、后箱预冷后箱预冷时，首先，应关闭所有板冷阀；再开启各自冷凝器阀。在后箱制冷的过程中，可将压缩机进行前、后箱供冷切换，以保证前箱预冷过程中，制品温 度的恒定。当后箱盘管温度达到设定值时，开始运行预抽真空。3、预抽真空预抽真空要先开启真空泵；再开启小蝶阀；然后再开启中隔阀；当到达设定的时间，内真空度达 到设定要求；则开始运行升华控制。4、升华控制首先开启
14、电加热，再关闭掺冷阀。升华过程共分为二个阶段：第一阶段干燥和第二阶段干燥。第一阶段干燥也称为升华干燥， 此过程将有大量的水分从制品中升华出来，因此需严格控制真空度。对制品的加热速度不易过 快，真空度的控制，以其对应的温度不超过制品的共熔点为准。第二阶段干燥又称为解析干燥。 在此过程中，由于水分不易升华，可通过调节干燥箱内的真空度来加速升华速率（循环压力 法），上限压力可根据制品的冻干工艺进行设置。运行阶段到达设定的最后阶段并且温度、时 间都满足要求时，即可结束升华控制，并进行终点判断。5、终点判断判断终点首先要关闭中隔阀，达到设定的时间后才能进行终点判断，如果泄漏量低于设定值 则会自动运行结束
15、；泄漏量高于设定值则报警，继续进行第二次阶段干燥，直到泄漏量低于设 定值为止。6、自动结束先关闭小蝶阀；然后依次关闭真空泵；压缩机；冷凝器阀；循环泵。二、在位消毒的操作规程在消毒之前，要打开夹套排水阀，排空夹套中的水。在水压力、蒸汽压力、压缩空气压力满 足要求的条件下方可启动消毒程序。1、建立真空系统在开启水环泵进水阀之后，依次开启水环泵；水环泵隔离阀、后箱排出阀；在此操作结束后 再开启中隔阀；然后开启前箱排出阀；判断门插销是否已全部插入，如果有门插销信号，则门插 销进。时间到后，关闭水环泵隔离阀；之后依次关闭水环泵、水环泵进水阀；进水进汽阀；蒸汽 总阀。2、蒸汽消毒蒸汽进入箱体，后箱内的压力会逐渐升高，当箱内压力大于或等于30Kpa时，打开总排出 阀；之后再关闭总排出阀，打开疏水器阀，开始累计消毒时间。当消毒温度大于或等于设定温度 时，开始累计计时。当消毒时间和F0值都达到设定要求，消毒结束。关闭蒸汽总阀；关闭疏水 器阀；打开总排出阀。3、消毒干燥首先判断箱内压力是否降到lOKPa达到后，关闭总排出阀、门插销进；之后依次打开水环 泵进水阀；打开水环泵；打开水环泵隔离阀时开始记录干燥时间。关闭进水进汽阀；消毒干燥时 间到后判断是否有门信号？如果有
