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1、【Z】指导原则编号:中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床试验技术指导原则（第二稿） 二OO七年三月目 录一.概述2二.临床研究要点（一）研究目的 4（二）诊断标准 5（三）中医证候 6（四）纳入标准和排除标准 7（五）试验方法 8 （六）有效性 10 （七）安全性 12 三.参考文献 14四.附录 15五.著者 16起草说明 17中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床试验技术指导原则一、概述在生育期，卵巢产生女性一生中最高浓度的雌激素和孕激素。血雌、孕激素浓度周期性变化，参与协调机体生理活动长达30年，成为稳定女性机体内环境、维持健康的重要因素。此后，妇女经过一段过渡期步入绝经后，在逼近绝经
2、的数年时间内，卵巢功能迅速减退，首先血孕激素，随后雌激素浓度降至生育期水平以下，短期内，内环境稳定的重要因素雌激素的明显下降，导致妇女内分泌功能失调，并参与了一系列退化性病变的形成和发展。更年期即是指妇女从有生殖能力到无生殖能力的过渡阶段。此阶段妇女出现月经改变，如月经频发、月经过少、月经不规则及闭经等。同时，更年期妇女因卵巢内分泌功能的改变导致内环境的变化，影响到各器官系统功能性变化出现相应的症状，如潮热、出汗，头痛等血管舒缩功能不稳定症状，心悸、眩晕、失眠、皮肤感觉异常等自主神经功能不稳定症状，抑郁、焦虑、多疑、自信心降低、注意力不集中、易激动、恐怖感甚至癔症发作样症状等精神、心理症状，即
3、称为更年期综合征。 世界卫生组织于1994年在日内瓦召开的绝经研究进展工作会议上建议弃用“更年期”这一术语，并推荐使用绝经前期、绝经、绝经后期、绝经过渡期和围绝经期等与绝经有关的名词。但是，由于“更年期”一词形象、生动，已沿用多年，因此，国际委员会仍赞同保留“更年期”以及“更年期综合征”这两个名词。目前，“更年期综合征”一词在实践中仍广泛使用。国内教科书中多称为“围绝经期综合征”，个别也有称为“绝经综合征”者。 “围绝经期综合征”范围不能涵盖绝经一年后仍有相关症状的患者群体。本指导原则采用更年期综合征这一疾病名称。本病相当于中医妇科学的绝经前后诸证，或经断前后诸证。中医药治疗，对于改善更年期综
4、合征的症状、提高更年期综合征患者生活质量具有一定的疗效。本指导原则旨在为针对更年期妇女出现的与绝经相关临床表现而开发的中药、天然药物的临床研究在有关问题上提供推荐性的建议。手术切除双侧卵巢或用其它方法停止卵巢功能（如放射治疗和化疗等）的人工绝经妇女出现类似更年期综合征相关症状，可参考本指导原则。 本指导原则不包括以下范围： 以调整女性生理周期为开发目的 以预防和治疗绝经后骨质疏松症、外阴和阴道萎缩、冠状动脉粥样硬化性心脏病为开发目的 需要特别说明的是，本指导原则旨在为针对更年期综合征的中药、天然药物临床研究提供建议和评价，不能代替研究者根据具体药物的特性进行针对性的、具体的临床试验设计。研究者
5、应根据所研究药物的特性，在临床前研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，并遵照GCP要求，以创新的精神、严谨的态度，科学、合理地设计临床试验方案。二、临床研究要点中药的临床研究，应结合中医药理论以及所研究药物自身的特点，明确具体的试验目的，合理制定给药方案，并选择恰当的疗效指标，以期系统体现中药自身独特的疗效作用和特点。临床试验设计还需结合临床前研究结果确定。如药效学、毒理学研究结果。关注动物长期毒性试验的周期,所暴露的毒性作用以及毒性靶器官等。临床前研究结果应在临床试验设计时予以体现。临床试验设计应包含能充分体现药物预期的疗效特点和安全性的内容。（一）研究目的 针对更年期综合征的药物的临床
6、研究目的中，应以前期研究（包括理论研究和试验研究）结果为依据，明确拟解决的具体的临床问题。临床试验仅限于在一定的安全性范围内对预期的有效性进行研究。任何超出临床前研究支持的安全性、有效性范围的设计方案均不能被接受。针对有效性的研究应反映药物可能的临床定位、所能解决何种临床问题。仅仅针对“有效性”、“安全性”而泛泛设计的、空洞的研究目的是不符合要求的。针对不同的试验效应，应设计多个不同的临床试验。在一个临床试验分期中可能需要进行多项有明确目的的单个临床试验。在某一期临床研究中，设计单个试验或多个试验，需根据不同药物的具体情况以及不同的分期合理确定。更年期综合征药物临床研究目的举例：1、改善更年期
7、综合征症状群更年期综合征常见症状包括血管舒缩功能症状，如潮热，多伴汗出，有时伴头痛；自主神经系统功能不稳定症状，如心悸、眩晕、失眠、皮肤感觉异常等；情绪及记忆、认知功能异常，如烦躁、焦虑、抑郁，记忆力减退和注意力不集中等。 2、改善更年期综合征相关中医证候3、改善更年期综合征主要症状，如潮热等4、改善更年期综合征患者生存质量以上仅为举例说明，不能涵盖开发、研究中各种可能的目的的考虑。研究者需结合临床实际情况，对所研究适应症进行认真、全面地分析，在此基础上，根据所研究药物的特性，制定合理的、明确的试验目的。鼓励进行药效特点的研究。另外，期临床试验为探索性研究，主要目的为期临床试验设计和方法学的确
8、定提供依据。因此，期临床试验设计可根据受试药物的特点以及前期研究结果及立题目的，采用灵活可变的方法进行合理的探索性研究。如给药剂量和用药方案等的探索性研究。试验类型和方法可根据期临床试验的具体目的进行设计。（二）诊断标准临床上，更年期综合征的诊断目前主要根据病史及伴随症状。实验室检查多作为辅助诊断。如： FSH基础值测定：FSH10IU/L提示卵巢储备功能下降，处于绝经过渡期。FSH40IU/L提示卵巢功能衰竭。 但是，在针对更年期综合征的中药、天然药物的临床试验方案中，要求制定明确的、科学的、统一的诊断标准以及鉴别诊断的标准，明确所采用的具体的诊断指标、检测方法、标准值、检测时点等。所采用的
9、诊断标准应符合公认、权威的标准，同时应具有较强的可操作性。避免使用模糊的、不确定的语言，以免不同中心、不同研究者之间由于理解上的偏差导致试验结果的差异。 另外，建议考虑对病情程度进行分级。所采用病情程度分级标准应提供能充分证明合理的依据。（三）中医证候 更年期综合征常见的中医证型：大体分为肾阴虚、肾阳虚、肾阴阳两虚。但在临床实际中，多表现为各种兼夹证，如肝肾阴虚、心肾不交等。本指导原则针对中药以及天然药物，因此，在具体药物的临床研究中，是否限定中医证候，需要结合所研究药物的实际情况而定。如处方依据非中医理论指导，可不一定限定中医证候。 如在中医理论指导下组方，应根据药物的处方组成，合理确定中医
10、证候并提供充分依据。建议充分考虑到不同中医证候在患者中实际分布。 鼓励进行证候研究。如可在期试验中进行不同证候与疗效相关性的研究，用试验的方法探索不同证候与疗效是否存在相关性以及所研究药物适宜的中医证候。鉴于目前证候客观化、标准化研究的基础和现状，临床试验设计中，证候相关辨证标准、疗效标准应采用较成熟的、规范的、公认的标准；如自行制定标准，应提供能充分证明合理的依据。另外，应考虑辨证标准和证候疗效判定标准的不同。（四）纳入标准和排除标准建议纳入： 年龄大于40岁，停经3个月以上的妇女，且FSH10U/L。 双侧卵巢切除的女性要求术后至少6周，且FSH10U/L。 Kupperman Index
11、 评分大于15分者。 如药物组成按照中医理论指导，必须规定适宜的中医证候。如有必要，研究中可进一步区分、选择围绝经期的更年期综合征患者或绝经后期的更年期综合征患者，同时在方案中做出详细规定。应注意：研究参与者若使用过同类中药治疗，建议不少于4周的洗脱期。研究参与者若使用过单独的雌激素或使用过雌/孕激素的联合药物，建议下列洗脱期： 试验前经阴道或经皮或口服过雌激素或雌/孕激素联合的药物需至少8周 试验前进行过孕激素植入和单独的雌激素针剂治疗需至少3个月 试验前服用过雌激素丸剂或孕激素注射剂药物需至少6个月排除病例中应包括下述器质性疾病：甲状腺功能亢进症，冠状动脉粥样硬化性心脏病，高血压病或嗜铬细
12、胞瘤，神经衰弱，精神病，真菌或细菌性阴道感染，泌尿系感染等。所有受试者应在筛选时进行乳腺X线检查或乳腺超声检查，发现乳腺恶性肿瘤证据应排除。所有有子宫的受试者应在筛选时作子宫B超检查，发现子宫恶性肿瘤者应排除。围绝经期妇女，若子宫B超检查子宫内膜厚度0.5cm，应进行子宫内膜活组织检查。如活检证实子宫内膜增生，应排除。- 子宫息肉患者应排除。 另外，与所研究中药处方、功能不相符的证候类型均应作为排除病例。 试验方案中应明确为排除相关疾病而所需进行的具体的检查、检测方法，判定标准等。（五）试验方法 临床试验方法，应紧密围绕试验目的进行设计。由于试验目的不同，试验设计上可能存在较大的差别，如观察周
13、期、对照组设置、疗效指标等诸多方面。并应注意不同类型假设检验（如优效性假设检验，等效性假设检验，非劣效性假设检验）的区别。 先前研究的结果应影响后续研究的设计。如临床研究的试验设计中应充分考虑临床前药效学、毒理学研究结果并加以体现；已完成的临床试验的结果应用于指导下一期的临床试验设计。 1、分组设计 针对更年期综合征的相关临床研究，缺少客观检测指标，主要评价指标为症状、体征，在疗效判定过程中容易受到主观因素的影响。为避免主观因素可能导致的试验结果的偏倚，应实施随机、双盲、平行对照的试验方法。 提倡按中心分层、区组随机的设计方法。方案设计中应清晰阐述随机设计的隐藏方法。 需制定切实可行的方案，保
14、证受试者、研究者、监查员、数据分析者在研究过程中均处于盲态，并保证受试病例在试验组和对照组之间的随机分配。确保组间可比性和减少选择偏差可能性。 2、对照选择和比较的类型根据试验目的，合理确定采用显示优效性的设计还是采用显示等效性或非劣效性的设计。通过安慰剂对照试验显示优于安慰剂，或通过阳性药对照试验显示优于阳性对照是最可信的。一般来讲，对于更年期综合征的临床研究，符合安慰剂对照的使用原则。安慰剂对照，可以更客观地反映所研究药物的疗效。因此，在更年期综合征药物的临床试验中，应至少设立安慰剂对照。鼓励设立阳性对照、安慰剂对照平行对照，以提高检测的客观性和灵敏度。阳性对照药的选择应非常严格，其对相应指征的效果应已经由设计良好并且有很好资料的优效性试验所确定和定量，并可以被可信地期望在认真设计的阳性对照试验中表现出相似的效果。为此，新的试验必须与前述有效性试验具有同样的重要的设计特点（主要指标，剂量，评价标准等）。在此基础上，验证等效性或非劣效性的设计中，还必须制定一个等效界值，这个界
