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1、二线化疗不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。引这个化疗方案用完之后病人有效，但是一段时间后疾病又复发进展了，再用的化疗方案就是二线化疗方案。目录方案进展方案1、基本方案结直肠癌化疗的标准方案是Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)，包括CF 200mg/ m2d 、5-FU 425mg/m2d , iv d15，每四周重复，用6次。2、以奥沙利铂为主的方案奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与CDDP (顺铂) 不同，可引起链内和链间DNA 交叉连结，抑制DNA 作用更强。与CDDP 无交叉耐药，CDDP 治疗失败者用奥沙利铂仍可有效。与5-FU、CDDP、CTX、
2、CPT-11 等有协同增效作用。推荐剂量80150mg/m2。常见不良反应为外周神经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。FOLFOXFOLFOX 4奥沙利铂85mg/m2 i.v h0-h2 d1LV 200mg/m2 i.v h0-h2 d1,25-FU 400 mg/ m2 推注， 然后5-FU 600mg/ m2 h2-h22， d1,2每两周重复一次FOLFOX 6奥沙利铂100mg/m2 i.v h0-h2 d1LV 400mg/m2 i.v h0-h2 d1,25-FU 400 mg/ m2 推注，然后5-FU 2400mg-3000mg/m2 h2-h46每两周重复一
3、次m FOLFOX 6奥沙利铂85mg/m2 i.v h0-h2 d1LV 350mg/m2 i.v h0-h2 d1,2(LV 400mg/m2 美国医学会当前推荐)5-FU 400 mg/ m2 推注，然后5-FU 2400mg-3000mg/ m2 h2-h46每两周重复一次FOLFOX 7奥沙利铂130mg/m2 i.v h0-h2 d1LV 400mg/m2 i.v h0-h2，然后5-FU 2400mg/m2 h2-h46每两周重复一次3、以开普拓为主化疗方案开普拓是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链
4、断裂，使DNA产生不可逆损伤。用作一线治疗结直肠癌有效率为15%32%，二线治疗有效率为17%27%，与5-FU/CF疗效相似。对5-FU治疗失败者CPT-11仍有效。主要毒性为延迟性腹泻和骨髓抑制，可用大剂量易蒙停控制。FOLFIRI开普拓180mg/m2 i.v h0-h2 d1LV 400mg/m2 i.v h0-h2 d1,2 （5-FU之前）5-FU 400 mg/ m2 推注, 然后5-FU 600mg/ m2 h2-h22，d1,2每两周重复一次4、化疗+分子靶向药物两种靶向药物Bavacizumab (Avastin) 和Cetuximab (C-225) 己被美国FDA (2
5、004 年)和欧洲European Commission(2005年初) 批准用于转移性结直肠癌。Avastin 是对抗血管上皮生长因子A(VEGF-A) 的单克隆抗体；C-225 是对抗上皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。临床试验证实它们是与化疗药物联合应用能显著提高晚期结直肠癌病人的生存率。Bevacizumab+FOLF 方案Bevacizumab 5mg/kg iv 每两周一次，联合5-FU和LV或IFL或FOLFOX或FOLFIRIIFL 联合Bevacizumab 化疗开普拓 125mg/m2 iv超过90分钟 d1,8,15,22LV 20mg/m2 iv d1,8,15,
6、225-FU 500mg/m2 iv d1,8,15,22每六周重复一次Cetuximab 开普拓Cetuximab 400 mg/m2 首次，以后每周250 mg/m2开普拓350mg/m2 iv 每三周或180mg/m2 iv 每两周或125mg/m2 iv 每周一次，用四周每六周重复进展复发或转移性结直肠癌的姑息化疗1、单药化疗近年来，对于复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的5-Fu、LV、奥沙利铂(L-OHP)、卡培他滨(Xeloda)等。临床上研究较多的、其他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓(CPT-11)、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡
7、培他滨是5-Fu的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而发挥其作用。比较应用卡培他滨或Mayo方案治疗1207例晚期大肠癌，有效率(RR)为18.9%24.8%:15%15.5%，经统计学处理有显著差异。1.1喜树碱类抗癌药依利替康(CPT-11)系喜树碱半合成衍生物，为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期，在肝脏代谢成活性型SN-38，可选择性抑制拓朴异构酶I(Topo-I)，使Topo-I失活，致DNA不可逆单链断裂，无法复制，使肿瘤细胞
8、死亡。因其独特的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，及对胃肠道腺癌显示较高疗效而备受重视。CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的水平为临近正常粘膜的5倍，对拓朴异构酶I的抑制有选择性。因此，CPT-11组成的联合化疗方案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效。Cunningham等报告抗5-Fu晚期结直肠癌临床III期随机研究，治疗组189例CPT-11 350 mg/m2 (70岁者300mg)ivgtt，q3w;单纯支持组90例。中位生存期分别为9.2个月、6.5个月(P0.0001)。IIIIV度毒副反应有：WBC减少16.
9、1%、PLT减少4.8%、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。Rougier等报告133例CPT-11 350mg/m2ivgtt，q3w重复；与5-Fu+Lvl29例对照，中位生存率分别为10.8个月、8.5个月(P0.05)；以CPT-11组为优。毒副反应：WHO IV度腹泻，粒细胞减少不严重。从以上报道可以看出CPT-11与5-Fu、顺铂等无交叉耐药性。另有报道 CPT-11联合方案对晚期结直肠癌的疗效。CPT-11+小剂量Lv+5-Fu组231例：CPT-l1 125 mg/m2，iv， Lv20 mg/m2，iv，5-Fu 500 mg/m2 iv， qwx4，休息2周重复；有效率39%(CR
10、10例)，中位生存率14.8个月。优于小剂量LV+5-Fu组(226例有效率21%，CR4例，中位生存期12.6个月，P0.05)和CPT-11单药组(226例有效率18%，中位生存期12个月)。毒副反应：WHO IV度腹泻，粒细胞减少等。2000年3月美国FDA确认CPT-11+LV+5-Fu为进展期结直肠癌的一线化疗方案。1.2单克隆抗体(单抗)单抗分免疫结合型与非结合型，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表面相对特异表达的分子均有可能作为治疗的靶点。单抗可利用自身的特异性干扰肿瘤细胞的生长，如诱导抗体依赖型细胞毒性(ADCC)及补体依赖型细胞毒性(CDC)反应，干扰细胞内信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和
11、激活免疫系统。尽管单独应用单抗作用有限，但研究表明化疗与单抗联合后存在协同作用，因而己成为目前肿瘤治疗及研究的热点。主要代表药物如:西妥昔单抗(cetuximab)，贝伐单抗(bevacizumab)。西妥昔单抗 (Cetuximab)，商品名称艾比特思(Erbitux)，是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。于2004年2月12日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准联合CPT-11作为晚期结直肠癌治疗的二线方案。西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直肠癌靶向表皮生长因子受体(EGFR)的药物。实验表明晚期结直肠癌患者EGFR表达占60%75%，且与不良预后有关。因此，EGFR代表一种抗肿瘤
12、治疗理想的靶点。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区，与癌细胞表面的EGFR特异性结合，并竞争性阻断EGFR和其他配体。两者特异性结合后，通过对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生，降低浸润和转移扩散。实验表明有文献报道，该药可以抑制表达EGFR肿瘤细胞，联合化疗时可增强化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药，对治疗晚期结直肠癌更有优势。贝伐单抗 (Bevacizumab)，商品名Avastin，是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。通过阻断VEGF的生
13、物效应，抑制肿瘤血管新生，而达到延缓肿瘤生长和转移的目的。有研究证明贝伐单抗与化疗联合，可明显增加化疗疗效，延长无进展生存及总生存，不良反应可耐受。于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。作为生物治疗，尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪，单用或与细胞毒药物联合具有广阔前景，但仍有许多亟待解决的问题，例如那些晚期结直肠癌患者更适宜接受西妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联合方案，能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。1.3其他药物雷替曲塞(Raltitr
14、exed)，又名拓优得(Tomudex)。为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，可通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入细胞内，迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性，并能在细胞内长时间发挥作用。对结肠/直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶，报告有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者中进行，500mg/m2单药一线治疗的有效率17%，TTP为3.3个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，600 mg/m2的单药有效率为15%，中位 TTP4.4个月，总生存期16.2
15、个月；另有一项研究联合奥沙利铂和培美曲塞一线治疗得到的有效率仅23%，远低于FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3项试验进行时未同时予以叶酸和维生素Bl2的补充，导致IIIIV度中性粒细胞减少发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研究中显示维生素的补充和预后良好具有明确的联系，因此在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待于进一步进行临床试验验证。埃坡霉素(epothilone)为一种新型的微管稳定药物，和传统的紫杉类药物机制不同。在转移性结直肠癌中进行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其类似物ixabepilone，埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中，采用两种不同的剂量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐药的患者中几无有效的患者，但是疾病稳定率为56%，中位TTP为11周。因此鉴于此类药物在转移性结直肠癌患者中微弱的活性，应当对其继续进行相关研究。2、联合化疗多年来复发或转移性结直肠癌的治疗一直停留在5-Fu加生化调节剂的模式上。二十世纪九十年代以后，出现了新的无交叉耐药的药物，疗效才得以进一步提高。这其中最重要的新的化
