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1、2021药物基因组学在儿童风湿免疫性疾病治疗中的应用（全文）摘要儿童风湿免疫性疾病是一类发病人群广泛、病程长、发病机制复杂的慢性疾病,累及多个器官和系统。非净体类抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等药物广泛用于此类疾病，这些治疗药物的疗效及不良反应具有显著的个体差异。临床实践中为达到患儿个体化药物治疗，除了疾病|=|状态、药物本身药代动力学，还需结合基因多态性、生长发育阶段特性等因素。药物基因组学为风湿免疫性疾病患儿个体化药物治疗提供理论依据。关键词药物基因组学;免疫性疾病；药物治疗;个体化治疗；精准用药儿童风湿免疫性疾病是一类发病人群广泛、病程长、发病机制复杂的慢性疾病，累及多个器官
2、和系统11这一大类疾病包括自身免疫性疾病、自身炎症性疾病和免疫缺陷病等多种疾病。如未得到规范诊治，该类疾病具有高致残、致畸甚至致死性的特点。主要有儿童系统性红斑狼疮（SLEX幼年特发性关节炎（JIA 硬皮病、幼年皮肌炎、干燥综合征等自身免疫性疾病；以及川崎病、过敏性紫瘢、多发性大动脉炎、结节性多动脉炎、基因多态性是针对群体而言的概念，但对于个体的指导性价值并不明确，仍需要大样本、多中心、随机对照的前瞻性研究为药物基因组学指导个体化用药提供依据。对临床医师而言，根据患儿个体检测的药物基因组学结果指导用药还面临诸多问题:(1)已发表的药物遗传学研究存在设计局限性，特别是缺乏前瞻性随机试验证据，证明
3、根据基因型选择药物治疗或特定用药剂量能改善临床结局；(2)监督管理及伦理方面的担忧；(3 )缺乏成本-效果分析；(4)现有药物遗传学检测数量有限，且缺乏实施检测的指南；(5)医护人员和患儿家长都缺乏关于药物遗传学检测益处的认知；(6 )发育因素叠加于遗传因素使结果解读可能存在矛盾；(7)有可能因等待基因分型结果而延迟治疗。6展望疗效最大化，损害最小化，资源最优化是精准医学的核心目的。精准医学的出现让我们得以从基因层面解释循证医学未能解释的药物临床治疗的个体差异。儿童不是缩小版的成人，发育因素与遗传因素、环境因素叠加，共同造成了儿童对于药物反应的个体差异变化。药物基因组学,连同其他新兴组学的发展
4、，如药物蛋白组学、药物代谢组学，拓宽了儿童个体化用药治疗的维度。在儿童临床用药的实践中，除对患儿的生理状态、疾病进展充分了解,还应考虑患儿在药物治疗中的参数的变化，以及药物基因组学的应用，最终接近临床患儿个体化药物治疗的目标。有理由相信，在国家精准医学的总体方针指导下,在定量药理学和先进药物分析方法的支持下,药物基因组学一定会成为使儿童风湿免疫性疾病个体化用药及临床合理用药更具备科学性的重要工具。肉芽肿性血管炎、白塞病等血管炎等2 L治疗药物主要包括糖皮质激素(glucocorticoids , GC ),非生物性(又称常规或传统)改变病情抗风湿药(disease-modify- ing an
5、tirheumatic drugs , DMARDs 非凿体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs 免疫抑制剂以及生物制剂等，显著改善了患儿的生活质量和预后。但是，此类药物疗效和不良反应(adverse drug reactions ; ADRs )个体差异大3 L有些临床出现的现象，经常让儿科风湿免疫工作者困惑。如两个患儿的诊断相同，一般状况相同，使用同一药物治疗，用法用量相同，但疗效却相差甚远，用传统的药代动力学(PK )、药效学(PD )等原理无法解释。同时，药物个体反应带来的ADRs也逐渐成为医师、患儿及家庭的负担。因此,评
6、估患儿使用药物的疗效、药物代谢速率以及发生ADRs的风险，是目前学科的重要任务之一。1药物基因检测的意义与必要性|=|药物基因组学(pharmacogenomics )又称为基因组药理学或基因组药物学，以研究药物治疗特殊反应人群的功能基因、基因结构、表达调控以及相互关系为主要内容4-5 。自2004年起,美国食品药品监督管理局(FDA )就开始在批准的药品说明书中添加药物基因组学的信息。心血管、癫痫、肿瘤药物的基因组学研究已广泛开心,|=|多项研究成果已经应用于临床6 L影响药物疗效与ADRs的因素很多其中最关键的原因是药物基因多态性,主要机制是编码药物代谢酶、药物转运蛋白和药物靶点的基因存在
7、多态性,从而影响PK和PD 41而通过药物基因检测可以充分了解药物与人体相互作用关系的差异点，有的放矢地调整剂量，可更快达到治疗浓度，防止延误病情，减少不必要的浪费及严重ADRs的发生7 J,2儿童风湿免疫性疾病中检测药物基因多态性的作用风湿免疫病常用药物治疗效应的差异与基因变异的关系，并不是在提出药物基因组学概念之后才认识到的。风湿免疫病患儿需数月或数年的长期用药，通常根据治疗反应、是否发生ADRs作为剂量爬坡”和减量的考量。儿童风湿免疫性疾病中，生长发育特性与药物遗传多态性往往叠加，造成了不同个体间的PK和PD差别3 L同时，药物基因组学具有减少ADRs的潜力，ADRs主要可分为A型和B型
8、，A型为剂量相关型，一般在I m期临床试验中被发现，具有已知药理学基础,可以预见，发生率虽高但致死率低；B型为特异质型，难以预见，与正常药理作用无关，发1=1生率低但致死率高，近年来不断证实与基因多态性密切相关81因此，药物基因生物标记物检测在儿童风湿免疫性疾病中检测药物相关基因可以在药品选择和药品定量两个环节发挥作用：(1 )规避ADRs ;(2)调整剂量；(3)选择敏感性更高的药物9, 101 PharmGKB数据库收载的主要相关基因多态性对常用免疫药物的影响。3遗传因素影响常用免疫药物反应的方式3.1代谢酶与转运体相关基因多态性药物代谢通常需要特定的酶进行催化，影响药物代谢的主要因素包括
9、肝转运蛋白系统、肝药酶代谢活性、肝血流量等。I相代谢酶作用于初步水解、还原和氧化反应，包括细胞色素 P-450 酶(cytochrome P450 , CYP450 )以及非细胞色素 P-450 I相酶,如乙醛脱氢酶(acetaldehyde dehydrogenase , ALDH )o n 相药物代谢酶通常作用于结合反应，如尿昔二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransfer- ase , UGT 谷胱甘肽 S转移酶(glutathione-Stransferase z GST )、磺基转移酶(sulfotransferase , SULT )、N-乙酰基 转移酶(
10、N- acetyltransferase , NAT )等。其中，备受i=i关注的CYP基因多态性，可导致某一化合物的代谢减少、代谢缺乏,或导致其代谢过度11 1因此，CYP多态性变异导致了三种代谢表型:超快代谢型、快(正常)代谢型和慢代谢型。临床上最重要的肝脏CYP的多态性变异型见于CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4基因，对于i=i儿童，每种代谢酶的活性有各自的成熟时间和变化趋势。某些药物代谢酶较早达到接近成人的水平，但其基因多态性差异导致的影响比发育因素的影响可能更大，如CYP2C19. CYP2D6 12L药物在体内透过不同生物膜的过程需借助药物转运蛋白，从而影响其
11、吸收、分布、消除速率。目前，对于转运蛋白随儿童发育的变化仍有较多待研究的问题，对于很多转运蛋白来说，基因多态性的影响在转运蛋白达到|=|成熟水平时会得以显现13 L因此，综合考虑转运蛋白与代谢酶的基因多态性，将是应用药物基因组学方法的一个重要切入点。3.2细胞因子及其受体(药物靶点)炎症因子和免疫细胞在自身免疫疾病炎症反应和免疫应答过程中起着非常重要的作用，细胞因子或受体基因多态性会影响生物制剂的疗效和ADRs 14L这些生物制剂受体的亲和力密度、构型以及信号传导通路成熟度会随生长发育而变化，导致即使相同药物暴露量引起的临床反应有所不同。糖皮质激素受体(GR B GC在体内发挥作用的靶点，其基
12、因突变影响GC的下游调控效应15L临床治疗发现,只有60%的病人显示对肿瘤坏死因子(TNF) -a拮抗剂满意应答161 TNF-c因位于染色体6p21上，其启动子区域多态性与高水平TNF-a遗传易感性及临床治疗应答有关。目前，-857 ( rs1799724)、- 38 ( rs361525 -308 ( rs1800629 )研究较为广泛。依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗通过结合Fey受体(Fey receptor, FCGR )的 IgG1 Fc 部分识别免疫复合物17； FC-GR2A表达在中性粒细胞、单核巨噬细胞和血小板上，其多态性在JIA发病中起到重要作用。其中，FCGR2A R1
13、31H多态性影响对TNF拮抗剂的应答。C蛋白酪氨酸磷酸酶受体(protein tyrosine phosphatasereceptor type C , PTPRC ) rs10919563 A/ G 多态性也有报道,PTPRCrs10919563A等位基因患者与PTPRCG等位基因患者相比，对TNF阻滞剂应答差18L4 常用免疫药物的药物基因组学研究|=|4.1 NSAIDs布洛芬血药浓度受CYP2C9基因型影响较大。CYP2C8*3和CYP2C9*2*3突变体重组酶均可影响双氯芬酸和布洛芬PK。研究发现,CYP2C8*3、CYP2C9*2、CYP2C9*3突变体携带者可降低布洛芬代谢191
14、曾有报道对617岁肌肉骨骼损伤的患儿镇痛效果进行评价，应用布洛芬后有48%的患儿没有达到完全镇痛，认为可能是CPY450酶系相关基因差异导致20-21 L4.2 GC有研究发现,SLE患儿的GR基因多态性与GC产生的疗效密切相关22 0有研究报道，在激素依赖性肾病综合征患儿中，FKBP5rs4713916出现的频率较高，与GG基因型患者相比，接受皮质类固醇治疗的AA基因型可能有更高的反应性23 。三磷酸腺苜结合盒转运体|=|B1 ( ABCB1 )基因的C1236T多态性可能与GC抵抗相关，T等位基因和TT基因型和的患儿可能需要调整其他治疗药物24 14.3环磷酰胺(CTX ) CTX是一种无
15、活性的前体药物,需要在体内经过复杂的代谢而失活。研究显示，CTX疗效和ADRs的个体差异与其在体内代谢酶和转运蛋白的基因多态性均有关25 1 CTX经由不同的CYP酶系1=1代谢生成 4-羟基环磷酰胺(4- hydroxycyclophosphamide ,4-0HCPA ),这些细胞色素酶包括CYP3A4,2B6、2C9、2C19 ,其中CYP2B6催化活性最强。与此同时，多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein , MRPs )如 MRP1和 MRP4在CTX转运和代谢方面也发挥重要作用，其中MRP1由ABCC1基因编码。除此之外,还包括ALDH和GST等。一项包括儿童患者在内的研究报道，CYP2B6的基因多态性可用于预测CTX治疗SLE患者疗效和ADRs ,具有CYP2B6M/* 1双倍型可能增加CTX的清除率26 L另一项关于包括儿童在内使用CTX冲击治疗SLE患者的研究发 现 基 因型为GSTP1*-10
