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1、精准医疗与遗传基因检测的行业分析(长文完整版)伴随着精准医疗的提出，本已热门的遗传基因检测被越来越多的人提及并关 注。自2003年第一个人类基因被测序后(当时花费为30亿美元)，由于技术的 更新，费用的降低，和基因相关的检测技术及服务开始大量涌现。现如今，已经 有上千种的疾病使用到了遗传基因检测(Cen ters for Disease Co ntrol and Prevention, 2015)。目前已登记有26,000个实验室检测项目涵盖了 5,400种状 况和3,700种基因(NCBI, 2015)。而一个全基因组测序只需6995美元(Skirt on, Jackso n. Goldsm
2、ith, & Conn or, 2013)，专门针对个体消费者的遗传基因检测只 需 99 美元。一份由 United Health Group 发布的市场报告(UnitedHealth, 2012) 显示，遗传基因检测是实验室检测市场中发展最快的一分支，全美在此上的开支 为50亿美元，预计到2021年，可达到150亿至250亿美元。面对这热火朝天 的场面，究竟什么是遗传基因检测？有哪些不同种类，能对健康治疗起什么帮助 作用？数据分析在其中的角色是什么？在全民参与健康保险的变革时代，美国保 险业对遗传基因检测又是怎么对待？现阶段，大众又是如何看待此类检测的？本 文作者陈氏夫妇为生物医药大数据分析
3、行业的顶尖专业人士，在美国从事相关的 理论模型构建与实战研究多年，现在从专业角度对此相关概念进行阐述，即使资 本市场对此概念火热追捧，但也没有多少人真正明了这些基本理论和实际的应用。 不过期望能促进有兴趣者对此深入了解，更希望抛砖引玉，能有更多的专业人士 进一步阐述和探讨，也就达到目的了。一、什么是遗传基因检测 遗传基因检测(genetic and genomic testing)是使用实验室方法来看从你父母 那儿遗传得来的DNA指令：即你的基因。它可以用来确定健康问题上增加的风 险，选择治疗，或者评估对治疗的反应。遗传检测(Ge netic test ing)通常使用于遗传性疾病方面，用以检
4、测某些与特定疾 病发生相关联的基因(易感基因)，进而判断患上此疾病的风险系数。比如，众 所周知，一个变异的BRCA1或BRCA2基因的存在，会增加本人得乳腺癌或卵 巢癌的风险。而基因检测(Genomic testing)通常只涉及到癌症肿瘤本身。它主要 用于给病患和医生提供关于某个特定癌症肿瘤的具体信息：比如，对于某些肿瘤 需要加大治疗力度；而对于“表现温和”的肿瘤，可以选择比较温和妥当的治疗方 式。进而还引出了两个热词，肿瘤靶向治疗和个体化治疗，乔布斯患有胰腺癌(恶性程度最高的一种癌症)就是综合采用了各种方法，延续了9年生命，并且 生活质量较好。本文采用的定义是前者，即遗传检测，但基因是检测
5、中的一个必不可少的组成部 分，所以笼统称为遗传基因检测(gen etic and gen omic test),但不牵扯后者的定义 和内容。二、遗传基因检测的种类和效用那么，现在究竟有哪些类型的遗传基因检测？它们各自的服务目的又是什么？美 国国家人类基因研究所提供了 7类现已比较普遍的检测及定义。诊断检测：用来精确判定导致个体生病的疾病。诊断检测的结果可以帮助个体及 时做出如何治疗或管理健康的选择。预测和症状发生前的遗传基因检测：用来发现可能增加个体患病几率的基因变化。 这些检测的结果可用于对个体患上某种特定疾病的风险预测，从而可能对个体的 生活方式及健康保健的调整有所帮助。载体检测：用来发现
6、携带有和疾病相关的易感基因的个体。载体本身可能没有任 何疾病的显状。但，他们具有把易感基因遗传到下一代的能力。下一代就有可能 出现疾病或成为新的载体。有些疾病产生需要的易感基因是必须从父母双方那儿 遗传下去的。这种类型的检测对有遗传疾病家族史的个体尤为重要，因为他们对 特定的遗传疾病往往有着比正常人更咼的风险。产前检查：用来帮助识别在怀孕期间胎儿是否有某些严重的疾病。新生儿筛查：用来检查发现出生一到二天的新生儿是否患有会影响健康和今后发 展的已知疾病。药物基因组学检测：用来提供关于特定药物在人体内如何产生作用的信息。这种 检测能帮助个体的医疗保健人员根据你的基因构成，选择效果最好的药物。研究性
7、遗传基因检测：用来更多地了解基因对健康和疾病的贡献。此类研究的结 果可能不直接有益于参与者，但它们可以帮助研究人员更好的理解人体，健康和 疾病，从而推动医学及健康科学的进步，在今后使他人受益。三、遗传基因检测是否包查百病？虽然已有成千上万涵盖了几百种人类疾病和性状的相关联基因被发现，但对于大 多数疾病而言，仅仅只有很小一部分的遗传基因被识别出来，更何况，相关联并 不表明该基因就是引起疾病的罪魁祸首，即关联性不等同于因果性。因此，几乎所有复杂的疾病，迄今为止，即使是已知的具有高度遗传性的疾病， 现有的遗传基因风险分析往往只能部分解释疾病的发生(Do C., et al., 2012)。比 如，对
8、于10种复杂疾病(阿尔茨海默病，双相性精神障碍，乳腺癌，冠状动脉 疾病，克罗恩病，前列腺癌，精神分裂症，系统性红斑狼疮，1型糖尿病，2型 糖尿病)的发生，只有约0.4%到31.2%是被已知的易变基因变种所解释了的(So HC., et al., 2011 )。这说明仅凭我们现在已发现的基因，对这些包含遗传 因素的疾病的产生进行预测是很不完善的。也就是说，大多数情况下依托单核苷 酸多态性(SNP)(可笼统理解为一种DNA基因变异)建立的风险预测模型对于现 有已知标记(染色体上一个可以被识别的区域)只能获得较差的预测值(Do C.,et al., 2012)。因此，在临床上，人们对于使用遗传基因进
9、行疾病的风险预测十分谨慎。此外， 基因组学涉及的不仅仅只有基因方面的影响，还有环境方面的影响，也包括了更 复杂的基因与基因，基因与环境之间的交互影响等等，从而增加了收集数据并依 此建模的复杂性。四、遗传基因检测里的数据分析上面提到，使用基因信息所得到的风险预测模型并不理想。那么怎么判断预测模 型的好坏呢？这儿就有必要了解一下全基因组关联研究(GWAS)具体是怎么回事 和数据分析是如何应用在里面的。全基因组关联研究又称为常见变种相关性研究(common-variant association study: CVAS)。它是一种针对个体的许多常见 共同基因变种的检查，用以判别是否有任何变种与某一性
10、状(比如疾病表现特征) 相关联。GWAS通常侧重于研究单核苷酸多态性(SNPs)和一些有性状的主要 疾病的关联性。最常见的此类研究方法称为表型检测，即把参与者根据他们的临 床表现特征分成两组，比如患者组和健康人口组，然后分别检测并比较他们的 SNP。如果某一类型的变种（等位基因）或多或少经常出现在患者组中并被统计 验证它出现不是偶然的，该SNP就被认为和此疾病是相关联的。该相关性SNP 所标识的人类基因组某一区域就被认为会影响患病的风险。此处再强调一下，相 关性不等同于因果性。通过GWAS研究所发现的与特定疾病有关联性的SNP并不能被认为就会引起或 增加患病的风险。而依据基因的风险预测模型就是
11、根据SNP和疾病相关的强弱 程度计算出个体患病风险系数，并在此系数基础上进一步将个体划分入不同患病 风险的组别。预测判断精准与否直接影响到个体是被正确划入风险高的组别还是 风险低的组别。最常用的一个判别风险划分精准度的指标，原本是应用在信号检测理论中的叫做: 接收者操作特征曲线，receiver operatingcharacteristiccurve，缩写为 ROC。曲 线下的面积称为Area under curve，缩写为AUC。这两者我们综合起来用于判别 风险划分精准度。由于事实上，几乎没有什么预测模型是完美的，因此人们需要 计算这个预测模型划分的正确率和错误率。相应的，在此我们来介绍一
12、下四个基 本概念：？真实高风险，虚假高风险，虚假低风险，和真实低风险，见图一。在 我们知道最后个体患病结果的情况下，通过模型预测分类后估计的风险及非风险 个体数量。图一：真实风险是真实高风险和真实低风险的总和，也就是归类归对了，被划分为高风 险的个人的确患病了，而被划为低风险的人没有得病。虚假风险则是虚假高风险 和虚假低风险的总和，即归类归错了。我们通过图二来演示。从左到右，分类标 准从十分保守趋向十分激进。左一的小图所设的分类标准要求超高的预测值才能 被划入高风险组，从而造就了许多虚假的低风险（即许多被判定为低风险的人最 终得病了）。而在右一的小图中，较低的风险预测值就可以被划分为高风险组，
13、 从而造就了许多虚假高风险。由此可见，选择分类标准极大地影响了预测模型的 最终分类错误率。图二：好的分类标准当然是要有尽可能多的真实高风险数量和真实低风险数量，和尽可 能少的虚假高风险数量和虚假低风险数量。一般而言，“激进”与否往往取决于个 人被归类后，虚假高风险和虚假低风险，哪个会对其造成更严重的医疗健康后果。 我们一般通过4个比率来体现一个分类标准的正确率和错误率，如图三和下面的 公式所示（后面保险业对遗传基因检测的态度和此有很大关系，所以这儿有必要 简单介绍一下）：图三（深色范围是分子，深色+浅色范围是分母）：我们希望这些比率的情况是：真实风险比率越高越好，虚假风险比率越小越好， 真实风
14、险预测比率越高越好，虚假风险预测比率越小越好。他们数值的范围都是 从0到1,但真实风险比率和真实风险预测比率是1最好。虚假风险比率和虚假 风险预测比率是0最好。接收者操作特征曲线（receiver operati ng characteristic: ROC）正是体现了真实风 险比率与虚假风险比率之间的动态关系，而线下面积（Area un der curve:AUC）则 代表了一个风险预测模型综合预测能力。那么如何从真实风险比率与虚假风险比 率得到接收者操作特征曲线呢？我们可以把模型计算得到的个体患病风险系数按 照不同的分类标准进行划分归类，对应每一个分类标准可以得到一个2乘2的归 类表格。例
15、如，如果我们如果考查20个不同的分类标准（从保守到激进），就 能得到了 20个2乘2的归类表格。对应每一个表格可以算出相应的真实风险比 率与虚假风险比率。将两者由低到高排序后以虚假风险比率为X轴，以真实风险 比率为Y轴数值画成的曲线就是接收者操作特征曲线（ROC ）。图四显示了若 干ROC曲线，有好的，有不理想的。图四：那么如何解读接收者操作特征曲线呢？首先我们注意到有一条从（0, 0）到（1, 1）的对角线，把图示的方块分成了一上一下两个三角形。任何落在方块下半部 的那个三角形区域的ROC曲线是没有意义的，因为那个贯穿（0, 0）和（1, 1） 点的对角线代表的是我们随机预测所会得到的ROC
16、曲线，也就是说，如果我们 什么模型都不要，靠随机翻硬币来决定一个个体是高风险的还是低风险的，那样 翻上一万个人，我们得到的ROC曲线就会是那条对角线（真实高风险率和虚假 高风险率是一半一半）。显而易见，那种靠翻硬币的预测模型是十分不靠谱的， 而ROC曲线如果落在那条对角线之下，说明这个预测模型比翻硬币模型还要糟 糕，自然是没有用的。图中的红色ROC曲线代表了一个十分优秀的预测模型， 它表示这个模型的分类预测结果相当好。这是怎么看出来的呢？主要就是看 AUC，即ROC曲线下的区域面积。这个面积越接近于1（1是这个方块的面积, 也是AUC可能达到的最大值），ROC所代表的预测模型综合预测能力越强。这 就是为什么我们称（0, 1）这个角落为好角落，因为ROC曲线越贴近这个角落 就越理想。但是单凭AUC还是不够的，我们还要看是否能在曲线上找到一个点 有着足够高的真实高风险比率和足够低的虚假高风险比率，这个点所代表的分类 标准就是最佳分类标准。（题外话：还有其
