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1、依达拉奉工艺规程1、产品名称和产品代码1.1、化学名：1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮；1.2、英文名：Edaravone；1.3、产品代码：*2、产品概述2.1、化学结构式： C10H10N2O：174. 202.2、性状：本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭。易溶于甲醇，在乙醇、氯仿中溶解，在乙腈、丙酮、0.1mol/L氢氧化钠中略溶，极微溶解于水、0.1mol/L盐酸。2.3药理作用：依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧減少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使
2、发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。2.4、有效期：24个月2.5、贮藏：遮光，密封保存。2.6、批准文号：国药准字*2.7、执行标准：中国药典2010年版二部。2.8、产品规格：原料药3、原料、中间产品清单及质量标准3.1、原料清单及质量标准3.1.1、原料清单原材料名称规格物料代码原材料名称规格物料代码苯肼分析纯*乙酰乙酸乙酯分析纯*无水乙醇分析
3、纯*无水乙醇分析纯*3.1.2、原料质量标准3.1.2.1、苯肼质量标准见苯肼质量标准，具体内容如下： 标准项目标 准 规 定性 状本品应为无色至微黄色油状液体。鉴 别供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。含量测定应不低于99.0%。注意事项贮存条件和注意事项：遮光，密封保存。有效期：三年。3.1.2.2、乙酰乙酸乙酯、无水乙醇质量标准见物料确认质量标准，具体内容如下:检验项目标 准 规 定外包装必须完整，整洁，封口严密，不得破损。外标识标签、批号或生产日期、数量、厂家等文字清晰，不得修改。生产日期应在5年内。性状如不破坏包装完整性，可对其性状进行目检，应符合其外标识上所规
4、定的标准。3.2、中间产品清单及质量标准3.2.1、中间产品清单中间产品名称产品代码依达拉奉粗品*3.2.2、中间产品质量标准见依达拉奉中间产品质量标准，具体内容如下（一）名称：依达拉奉粗品检验项目标 准 规 定性 状本品应为微黄色固体。熔 点127-130贮存条件常温、密闭保存4、工艺流程4.1、化学反应过程4.2、工艺流程图5、投料量5.1、合成反应（依达拉奉粗品制备）投料量原料名称摩尔质量投料比投料量单位相对密度摩尔比单倍多倍乙酰乙酸乙酯1001.021001000（1302）g（ml）1.0213苯肼92192920（984）g（ml）1.0978无水乙醇46-5005000ml0.7
5、8935.2、精制反应（依达拉奉制备）投料量原料名称摩尔质量投料量单位相对密度依达拉奉粗品156整批g-乙醇465000ml0.78936倍固体量ml6、生产地点和主要设备房间名称洁净级别房间名称洁净级别男更1一般区干燥间1D级洁净区女更1一般区废弃物出口D级洁净区男更2一般区模具间D级洁净区女更2一般区内包间D级洁净区缓冲间2D级洁净区内包存放间D级洁净区女更3D级洁净区实验室4一般区女二更D级洁净区外包间一般区男更3D级洁净区包材管理间一般区男二更D级洁净区缓冲间4一般区洗衣间D级洁净区缓冲间5一般区洁具间2D级洁净区器具清洗间2一般区6.2、主要设备一览表设备名称规格型号数量用途材质循环
6、水式多用真空泵SHB1抽滤塑料外壳1电动搅拌器-1搅拌反应金属1真空干燥箱DZ型1产品干燥不锈钢1旋转薄膜蒸发器R2012型1蒸馏溶剂金属冷藏柜SC-2191产品冷藏析晶塑料外壳7、各工序生产操作过程及工艺条件7.1、物料交接7.1.1、操作过程7.1.1.1、操作人员根据“批生产指令”打印“生产需料单”，从物资库领取所需原料；7.1.1.2、岗位操作人员与库房管理员共同核对原料品名、批号是否与“生产需料单”相符，数量是否充足；7.1.1.3、检查“检验报告单”，证明所接收的原料为合格品；7.1.1.4、核对无误后，将原料移至物料暂存间；7.1.1.5、再次核对无误后按品名、批号、分类存放整齐
7、。7.1.2、关键控制点7.1.2.1、所领原料均有“检验报告单”；7.1.2.2、所领原料品名、批号与生产指令一致，且数量充足。7.2、依达拉奉粗品的制备7.2.1、操作过程7.2.1.1、将本工序投料所用的原料由暂存库移入车间实验室3；7.2.1.2、在10升三口瓶中依次加入乙酰乙酸乙酯、无水乙醇，开启搅拌，冰盐浴降温至10以下。7.2.1.3、缓慢滴加苯肼，滴加过程中控制反应液温度不超过15，1小时（10分钟）滴毕。7.2.1.4、滴加完毕，继续搅拌5（1）分钟，搅拌下加热反应液，使之回流10小时（30分钟）。7.2.1.5、回流完毕，将反应液蒸馏。蒸出3000ml至3800ml体积的无
8、水乙醇，将剩余反应液放置，自然冷却至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜。7.2.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空35（2）/-0.09MPa干燥3小时（10分钟），得微黄色固体，即依达拉奉粗品。7.2.2、关键控制点（及工艺参数的范围）7.2.2.1、滴加苯肼控制温度不超过15，1小时（10分钟）滴完；7.2.2.2、滴加完苯肼后继续搅拌5（1）分钟；7.2.2.3、反应液回流后计时10小时（30分钟）；7.2.2.4、冷藏过夜时间控制不少于12小时；7.2.2.5、干燥真空度控制在-0.09Mpa，温度35（2），时间3小时（10分钟）。7.2.3、取样方法
9、说明7.2.3.1、取样工具：清洁干燥的取样棒或取样勺，样品盛装容器。7.2.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，将样品混匀后，用取样棒或取样勺从容器内取规定量样品，置适宜容器中，封口。7.2.3.3、验证三批取样量为2g。之后取样量为0.1g。7.3、依达拉奉的制备7.3.1、操作过程7.3.1.、1在反应瓶内依次加入依达拉奉粗品、5L乙醇溶液（配制乙醇溶液：量取4750ml无水乙醇、250ml纯化水加入烧杯中，搅拌均匀，得乙醇溶液）加入反应瓶，开启搅拌，水浴加热回流。7.3.1.2、粗品完全溶解，热过滤，滤液自然放置至室温，将反应液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。7.3.1.3、待冷
10、藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼，将固体摊盘，真空60（2）/-0.09MPa干燥1小时（10分钟）。得白色结晶固体。7.3.1.4、将白色结晶固体及6倍固体量的乙醇溶液加入反应瓶，搅拌加热，控温于50（5），直至白色结晶固体全部溶解。7.3.1.5、热过滤乙醇溶液，得滤液。将滤液倒入瓶内，自然放置至室温，将滤液移入冷藏柜内冷藏过夜，使完全析晶。7.3.1.6、待冷藏结束后，抽滤结晶液至无滴液，得滤饼。取滤饼摊入盘内，放入真空干燥箱内60（2），-0.09Mpa干燥3小时（10分钟），得白色结晶性固体。7.3.2、关键控制点（及工艺参数的范围）7.3.1.1、冷藏过夜时间控制不少于8小时；
11、7.3.1.2、第一次精制时干燥真空为-0.09Mpa，温度为40（2），时间为0.5小时（10分钟）；7.3.1.3、第二次精制控制水浴温度38（5）；7.3.1.4、第二次精制干燥真空度控制在-0.09Mpa，温度40（2），时间2小时（10分钟）。7.3.3、取样方法说明7.3.3.1、本工序不检测，待包装时再取样。8、包装操作过程8.1、内包装操作过程8.1.1、药用塑料袋称重，复核人独立复核皮重。8.1.2、将干燥后待包装产品装入药用塑料袋，称重，复核人独立复核产品毛重。8.1.3、在药用塑料袋中充入定量的氮气，用塑封机封口，使药用塑料袋密封严密。8.1.4、套一层铝塑袋，用塑封机封
12、口，使铝塑袋密封严密。从物料口移出洁净区进入外包间，待贴标签。8.2、外包装操作过程8.2.1、从洁净区移到外包间后，将标签打好，字迹要清晰、内容要准确。8.2.2、打好的标签复核批号、生产日期、重量、有效期至等信息，正确无误，贴到包装桶上。8.2.3、标签贴端正、牢固。8.3、取样方法说明8.3.1、取样工具：清洁、干燥的取样勺、与产品内包装容器材质一致的容器（如塑料袋）盛装。8.3.2、取样方法：依照相应操作规程取样，在包装时未封口前随机取样，应覆盖生产前中后的所有样品。样品混合均匀。8.3.3、验证三批取样量为一次全检量、留样量、稳定性考察量，样品*。之后取样量为一次全检量、留样量，样品
13、*。8.3.4、成品容器上不再贴封签，在已取样的容器外悬挂“已取样”牌。9、成品的质量标准 标 准项 目标 准 规 定性 状本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。熔 点应为127130鉴 别（1）应呈正反应。（2）在242nm的波长处有最大吸收。（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 检 查酸 度pH值应为4.55.5。溶液的澄清度与颜色溶液应澄清无色。苯 肼供试品溶液的色谱图中如有与对照溶液色谱图中苯肼峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.0005%）。有关物质最大单个杂质应0.1%；各杂质总和不得大于0.5%。（国家标准为各杂质总和不得大于1.0%。）干燥失重减失重量不得过0.5%炽灼残渣遗留残渣不得过0.1%。重金属含重金属不得过百万分之十。粒 度样品应全部通过60目筛。（国家标准无此项）含量测定 按干燥品计算，含C10H10N2O不得少于99.0%。10、操作工时与生产周期10.1、操作工时（即完成单个步骤的时限）工序名称操作工时（小时）合成依达拉奉粗品*合成依达拉奉*10.2、生产周期（即完成整个工艺过程的时限）10天。11、按生产阶段或时限计算的预期收率范围11.1、合成依达拉奉粗品收率以苯肼计为7
