他汀类药物的肌损害

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1、他汀类药物的肌损害他汀类药物的问世堪称心血管药物治疗学中的里程碑，然而，其20余年临床应用之现状堪称“高处不胜寒”，不良反应的争议声也接连不断。他们与肌损害的关系便是典型体现之一。业已证实，临床试验中接受他汀类药物治疗的患者肌肉症状发生率1.5%3%，临床实践中报道比例为0.3%33%；21项临床试验荟萃结果显示，肌病比率每年为5/10 万人，横纹肌溶解每年为1.6/10 万人，他汀类药物致死性横纹肌溶解症的发生率为1/100万处方。新近，一项基于20042009年1644220例美国食品和药品监督管理局（FDA）不良事件报告数据分析评估他汀相关的肌肉不良事件，发现四种他汀（包括瑞舒伐他汀、辛

2、伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀）的不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、几何平均数（EBGM）基本相似，提示肌肉不良反应为他汀类药物的共性。遗憾的是，他汀类药物的肌损害已为人们所熟知，其详实客观的医学证据却相对缺乏。值得欣喜的是，2013 年伊始，JACC与Circulation相继发表了Larsen和Park 等有关他汀与肌损害的机制研究结果。前者采用病例对照（n =19）的方法，观察辛伐他汀1040 mg治疗至少12个月以上患者肌肉损伤的证据。结果发现，与对照者相比，辛伐他汀治疗组葡萄糖耐受不良（OGTT试验葡萄糖浓度增加30%34%；胰岛素水平相似，但辛伐他汀治疗组胰岛素敏感

3、性明显下降，P0.05或0.01）；尽管线粒体密度无明显差异，线粒体中辅酶Q10蛋白含量及线粒体抗氧化磷酸化能力在辛伐他汀治疗组明显下降（前者下降16%，后者诸多相关参数下降26%60%，P0.05或0.01）；后者则采用随机双盲法观察健康受试者（n =420）阿托伐他汀80mg治疗6个月对肌力和肌肉性能的影响，发现阿托伐他汀增加血肌酸激酶 平均血肌酸激酶增加（20.8141.1）U/L，P0.0001），肌痛的发生数也明显增加（19 vs 10，P =0.05），提示引起轻度肌损伤，但并不减少平均肌力和肌肉活动性能。笔者认为，上述研究至少给我们如下启示：他汀相关的肌肉不良事件的确存在，且至少

4、为辛伐他汀和阿托伐他汀之共性；这两个研究结果可能部分解释他汀类药物服用期间患者肌肉疼痛等临床症状；尽管大剂量阿托伐他汀对健康人群所致的肌酸激酶增高不影响肌力和肌肉活动性能，其长期及对非健康患者之影响值得进一步研究；他汀类药物引起肌损伤的潜在易感因素及防治措施仍需进一步探讨。奥美拉唑与氯吡格雷联合用药合理性的探讨氯吡格雷是一种抗凝药，用于预防因血块凝结引起的心脏病发作和中风。奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等疾病。新的数据显示，当氯吡格雷与奥美拉唑同时服用时，氯吡格雷的药效会降低。心脏病发作或中风的高危患者使用氯吡格雷预防血凝块时，若同时服用奥美拉唑，会降低

5、氯吡格雷的疗效。修订后的氯吡格雷说明书将包含制药商赛诺菲-安万特公司和百时美施贵宝公司提交的最新研究结果。奥美拉唑可抑制药物代谢酶CYP2C19，该酶能将氯吡格雷转换成活性代谢产物。一些新的研究将联合使用氯吡格雷和奥美拉唑与仅使用氯吡格雷的患者进行比较，内容包括氯吡格雷活性代谢产物的血药浓度及其对血小板的作用。研究结果表明，与氯吡格雷单药治疗组的患者相比，接受氯吡格雷和奥美拉唑联合治疗的患者，活性代谢产物水平大约降低45%。此外，在氯吡格雷和奥美拉唑联合用药组的患者中，氯吡格雷对血小板的效应降低多达47%。无论两种药物同时服用或间隔12小时服用均是如此。据推测，CYP2C19酶的其他高效抑制药

6、也会产生类似的效应，所以也应避免与氯吡格雷联合使用。这些药物包括：西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定。除埃索美拉唑（会抑制CYP2C19，应避免与氯吡格雷联用）外，对于氯吡格雷与其他质子泵抑制剂之间的相互作用，FDA尚无足够的证据来支持其提出具体用药建议。根据目前的信息，氯吡格雷的药品说明书已做出更新，增加了有关奥美拉唑和其他的CYP2C19酶抑制药会与氯吡格雷相互作用的警告。此外，Plavix的制药商正在开展随访研究，探讨药物的相互作用。FDA将继续调查氯吡格雷与其他药品的相互作用，并计划在11月份召开的下一届药品安全监督委员会会议上提出这一问题

7、。一旦获得更多信息，FDA会公布进一步的结论或建议。建议有消化道溃疡复发风险者采用阿司匹林联合PPI治疗。为减少消化道并发症，心血管医师在使用抗血小板药物时应注意评估出血风险，对高危患者应合理给予阿司匹林联合PPI或氯吡格雷联合泮托拉唑或H2受体拮抗剂。此外，必要时应减小药物剂量，缩短双重抗血小板治疗的疗程，以减少胃肠道出血的发生。【国内外新药动态】葛兰素史克慢性乙肝新药韦瑞德在华上市日前，葛兰素史克（中国）投资有限公司宣布韦瑞德（通用名：富马酸替诺福韦二吡呋酯片，简称替诺福韦）在中国上市，用于治疗成人及12岁以上青少年慢性乙型肝炎。中国目前约有2000万慢性乙型肝炎患者，这些患者如果不经过正

8、规的抗病毒治疗，将会面临较高的肝硬化和肝癌的风险。研究显示，乙肝病毒持续复制是导致乙肝向肝硬化和肝癌进展的高危因素。因此中国慢性乙型肝炎防治指南指出，慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制乙肝病毒（HBV），减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。替诺福韦属于核苷酸类逆转录酶抑制剂，通过阻断涉及乙肝病毒复制的逆转录酶，从而抑制病毒复制。自2008年以来，已有包括美国在内的100多个国家和地区批准了替诺福韦用于慢性乙型肝炎的治疗。此外，超过100个国家批准替诺福韦用于艾滋病的治疗。葛兰素史克（中国）投资有限公司医学事务负责人张嘉博士说，作为慢乙肝治疗领域的领导者之一，葛兰素史克承诺引进更多创新且高质量的抗乙肝药物，以帮助中国患者。韦瑞德治疗慢乙肝适应证的上市是中国乙肝治疗领域的重要进展，对控制慢乙肝的进展和实现未被满足的治疗需求具有十分重要的意义。