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1、2021年阿司匹林抵抗防治论文阿司匹林抵抗(aspirinresistance, AR)是指阿司匹林不能预防血 栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种 现象1。目前，用来评价阿司匹林及其他抗血小板药物的实验技术 虽然较多，但尚未形成规范，达成共识的检测方法和技术更少。据统 计，5%60%的病人会产生阿司匹林抵抗，从而导致重大血管事件 发生的危险性相应增高1。1AR产生的可能机制AR可能与血小板激活的替代途径、阿司匹林对血栓素的生物合 成不敏感、药物间的相互作用以及阿司匹林剂量过低等因素相关。到 目前为止，很难用某一种机制解释清楚所有的AR现象，但不可否认 的是AR存在一定
2、的群体特征，也就是在不同的人群当中，不同的原 因可能导致相同的特征结果。L1与环氧化酶的关系环氧化酶(cyclooxygen-ase, COX)存在 两种异构体，即环氧化酶1 (COX-1)和环氧化酶2 (COX-2)o COX 是花生四烯酸生成血栓素A2 (thromboxaneA2, TXA2)和前列腺素 H2 (prostaglandinH2, PGH2)等前列腺素合成过程中的关键限速酶。 阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使COX-1失活而达到抑制血 栓素A2合成的目的。对于AR的研究，许多学者将眼光投向COX-2 24。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞以及血小板 中。CO
3、X-2为诱导酶，可被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下 作用增强，是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗，C0X-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力，并促进 TXA2合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板C0X-2表达 程度不同，而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞， 如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的 表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低 170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗 血栓作用，这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR 的一个机制。对于此类患
4、者群，祛除导致COX-2表达增强的诱因是 较为理想的治疗措施，单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上 讲，可加用选择性COX-2抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔等，但由 于两药合用的不良反应加大，且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾 病的影响一直存在争议5, 6,故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎 使用。鉴于此种情况，可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及 其有效单体与阿司匹林同用，以达到增效的目的，或作为阿司匹林的 替代药，用于心脑血管疾病的二级预防。己有研究证实生姜中的提取 物非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考虑作为阿司匹林的替代药7,但这方而还需要做更多的研究和探索。1.2药
5、物间的相互作用在心血管事件的二级预防中，除服用阿司 匹林外，病人常需同时服用降脂药、降糖药以及其他非紿体类抗炎药 等，而这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。对于诸如 非當体类药物布洛芬是否会对阿司匹林抑制血小板活性构成拮抗作 用，研究发现布洛芬可以竞争性地阻滞COX-1,从而导致AR的发生8。但是新近研究又否认了这一指控9,在健康受试者中，服用 阿司匹林81 mg/次，1次/d,连续8d,然后，随机分为两组，一组加 服布洛芬400mg/次，3次/d,连续10d,另一组加服安慰剂，结果表 明，布洛芬治疗组在对血栓素B2的抑制作用方而与安慰剂组相比， 差异无统计学意义。因此必须认真去思考
6、如下问题：(1)在心血管事 件的二级预防中，单用阿司匹林是不现实的，多种药物共用是客观存 在的；(2)相同的研究出现不同的结果，除了进一步考察研究方法和 手段之外，群体之间的差异性、特征性是不可忽视的根本问题。1.3与剂量的关系阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显 的个体差异10, 11,现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应 具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中，长期服用阿 司匹林的推荐剂量为75160mg/d,对于急性事件，至少需要160mg 的阿司匹林才能抑制血小板的功能12。由于个体差异的存在，目 前所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林每攵感的群 体，只需
7、小剂量(5075mg/d)就可以达到防治目的，对于不甚敏感 的人群，即使加大剂量，效果也往往很不理想。况且由于其胃肠道的 副作用，单纯靠增加剂量是不可行的。另有研究发现，与普通的阿司 匹林片相比，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低，这也可能 是导致个体之间有效剂量不一致的原因之一 13。此外，血小板的 激活途径也是多样的，阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径。如有研 究发现AR患者的血小板对腺二磷酸(adeno-sinediphosphate, ADP) 极为敏感，并可被其激活，这可能是对AR的另一种解释14。1.4其他因素除上述导致AR的因素之外，还存在着许多其他因 素。如在疾病过程中，机体
8、对药物反应性的影响，包括年龄、遗传等 因素。在稳定的冠心病人群中，22%的患者在休息状态时对阿司匹林 敏感，而运动试验后立即变为AR15o复发中风与只发生过单次中 风的患者相比，其由ADP诱导的聚集反应明显增强16。心血管手 术期间，阿司匹林的抗血小板效应明显降低17。吸烟患者中，AR 的发生率明显增高18。血小板膜上糖蛋口的多态性与血小板对阿 司匹林的敏感性有一定的相关性，其中血小板纯合Pl（A1）等位基 因与其关系最为密切19。在发生AR和对阿司匹林不甚敏感的人 群中，年龄有增加的趋势20。有外周血管病或糖尿病的患者血液 循环中的5-疑色胺水平增高，可以诱导血小板形状的改变（platele
9、tshapechange, PSC）,而PSC是血小板激活的早期表现,发 生于血小板聚集之前21。这些因素所导致的AR,可能都有其群体 特征性的存在。2如何正确看待AR阿司匹林作为一种抗血小板药物，被长期用于心血管等疾病的防 治，拥有大量循证医学的证据，且价格低廉，小剂量服用副作用较小, 特别适合长期服用。但是，随着阿司匹林抵抗的出现，我们必须认识 并注意以下几个问题：（1）血栓形成途径复杂，单靠阿司匹林一种药 物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病，木身就是不现实的。而 且，由上文的分析已知阿司匹林的药效还受到剂量的个体差异、药物 间的相互作用以及吸烟等诸多因素的影响，所以不可避免地导致临床
10、 AR的存在；（2）己经服用阿司匹林预防心脑血管疾病的人群，不 可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用，在服药的同时，应定期检测血 小板功能，密切观察临床症状，警惕AR的存在。3AR的防治策略对于己出现AR的人群，可考虑联合其他抗小板药物或以其他药 物替代。但其他抗血小板聚集药物，也存在着类似AR的同样现象， 如氯毗格雷抵抗。另一方面，两种抗血小板药物联合应用，会使严重 出血的危险性增高，且氯毗格雷等药的价格较高，不适合长期服用， 因此，联合应用其他抗血小板药物或替代用药也不是一种理想的方 法。在此种情况下，我们可以在祖国传统医学中寻求解决的方法。由 于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地预防
11、和控制而反复 发作，且多病程较长。久病入络，属于中医学络病的范畴，总属木虚 标实，正虚阻络为基木病机。正虚多为脾肾亏虚，脾肾不足，运化失 健，痰浊内生，血行滞涩，化而为瘀，浊瘀郁久还可化毒，最终痰瘀 浊毒阻于络脉而致诸多疾病的发生。鉴于此病机特点，针对存在阿司 匹林抵抗的人群，可以考虑结合具有扶正化浊，祛瘀解毒通络功效的 中药进行治疗，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，对除血栓 外的其他高危因素，如高血压、高血脂等，也可起到一定的综合控制 作用。这样也许可以更大程度地解决AR问题，从而更有效地预防心 血管疾病的发生。4展望对于AR,还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存 的，需进一步深入研究。在研究AR及临床防治AR时，应在考虑其 复杂性的基础上，兼顾群体差别性，区别地辨证地对待这种现象，针 对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治疗 策略，使个体化治疗得到更高层次的体现。比如，我们可根据挟杂危 险因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中AR产生 的机理，相应地揭示其可能的群体特征。目前，关于AR的研究还不 够全而，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药，针对不同的群 体进行AR的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。
