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1、Benlysta(belimumab)使用说明书2011年第一版1 适应证和用途BENLYSTA (belimumab)适用于治疗活动性，自身抗体-阳性，全身性红斑狼疮(SLE)正在接受标准治疗的成年患者。使用限制未曾在有严重活动性狼疮肾炎或严重活动性中枢神经系统狼疮患者中评价BENLYSTA的疗效。未曾研究BENLYSTA与其它生物制品s或静脉环磷酰胺的联用。不建议在这些情况中使用BENLYSTA。2 剂量和给药方法2.1 用药方案BENLYSTA是只为静脉输注和给药前必须配制和稀释见剂量和给药方法2.3)，不要静脉推注或丸注给药。.推荐给药方案是头3剂每间隔2-周10 mg/kg而其后间隔
2、4-周。配制，稀释和只作为在1小时期间静脉输注给药。如患者发生输注反应输注速率可减慢或中断。如患者经受严重超敏反应，必须立即终止输注见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.4)。2.2 建议预先给药Prior to dosing 用BENLYSTA给药前，为预防输注反应和超敏性反应考虑预防给药。见警告和注意事项(5.4,5.5)和不良反应(6.1)。2.3 溶液的配制BENLYSTA为冻干粉在只为静脉输注单次使用小瓶内供应并应由医疗保健人员用无菌术配制和稀释如下：配制指导1. 从冰箱取出BENLYSTA和允许放置10至15分钟使小瓶达到室温。2. 用注射用无菌水，USP，配制BENLYSTA粉如下
3、。配制好溶液含浓度80 mg/mL belimumab。（1）配制120 mg小瓶用1.5 mL注射用无菌水，USP。（2）配制400 mg小瓶用4.8 mL注射用无菌水，USP。3. 为缩少起泡，无菌水流直接注向小泡侧壁。轻轻旋转小瓶60秒。配制期间允许小瓶放在室温，每隔5分钟轻轻旋转小瓶60秒直至粉溶解。不要振荡。典型地是在无菌水加入后10至15分钟完成，但可能需要30分钟。保护配制溶液免受阳光。4. 如果使用机械配制设备(旋流器)配制BENLYSTA，其转速不应超过500 rpm和小瓶旋转时间不长于30分钟。5. 一旦配制完成，溶液应是发乳白色光和无色至浅黄色，和无颗粒。小空气泡，然而，
4、是预期和可接受的。稀释指导6. 静脉葡萄糖溶液与BENLYSTA不兼容。BENLYSTA只应被稀释在0.9%氯化钠注射液，USP。为静脉输注稀释配制好产品至250 mL在0.9%氯化钠注射液，USP(生理盐水)。从一个250-mL输注袋或瓶生理盐水，抽吸和遗弃与患者需要剂量的配制好BENLYSTA溶液等同体积。然后加入需要体积的配制好BENLYSTA溶液至输注袋或瓶。轻轻倒置袋或瓶混匀溶液。必须遗弃小瓶内任何未使用溶液。7. 非肠道给药产品在给药前无论何时只要容器和溶液允许，应肉眼观测颗粒物质和变色。如观察到任何颗粒物质或变色丢弃溶液。8. BENLYSTA的配制溶液，如不是立即使用保护避免直
5、接阳光贮存和冰箱在2至8C(36至46F)。生理盐水稀释好的BENLYSTA溶液可贮存在2至8C(36至46F)或室温。从配制BENLYSTA至完成输注的总时间不应超过8个小时。9.曾观察到BENLYSTA和聚氯乙烯或聚烯烃输液袋间无不兼容性。2.4 给药指导1. 稀释好的BENLYSTA溶液只应在1小时期间经静脉输注给药。2. 应由医疗保健人员BENLYSTA给药和准备处理过敏反应。见警告和注意事项(5.4)3. 其它药物不应与BENLYSTA同时在相同静脉线输注。未曾进行物理或生化兼容性研究评价BENLYSTA与其它药物的的共同给药。3 剂型和规格注射用belimumab冻干粉单次使用小瓶
6、：（1）120 mg每小瓶（2）400 mg每小瓶4 禁忌证曾有与belimumab过敏反应患者禁忌BENLYSTA。5 警告和注意事项5.1 死亡率临床试验的对照阶段期间用BENLYSTA比用安慰剂有更多死亡报道。在3项临床试验2133例患者中，在安慰剂-对照，双盲治疗阶段总共发生14例死亡：安慰剂，BENLYSTA 1 mg/kg，BENLYSTA 4 mg/kg，和BENLYSTA 10 mg/kg组死亡分别为3/675(0.4%)，5/673(0.7%)，0/111(0%)，和6/674 (0.9%)。没有单一为主的死亡原因。病因包括感染，心血管病和自杀。5.2 严重感染在接受免疫抑制
7、剂患者中，包括BENLYSTA曾报道严重和有时致命性感染。有慢性感染患者中当考虑使用BENLYSTA时医生应谨慎。对接受任何治疗的慢性感染患者不应开始用BENLYSTA治疗。当正在用BENLYSTA进行治疗患者发生某种新感染考虑中断BENLYSTA治疗并且严密监视这些患者。在对照临床试验中，在用BENLYSTA治疗患者中感染的总发生率为71%相比较在接受安慰剂患者中67%。最频的感染(接受BENLYSTA患者5%)是上呼吸道感染，泌尿道感染，鼻咽炎，窦炎，支气管炎，和流感。用BENLYSTA治疗患者发生严重感染6.0%和接受安慰剂患者为5.2%。最频严重感染包括肺炎，泌尿道感染，蜂窝组织炎，和
8、支气管炎。接受BENLYSTA患者0.7%的感染导致发生终止治疗和接受安慰剂患者为1.0%。用BENLYSTA治疗0.3%(4/1458)患者因感染导致发生死亡而接受安慰剂患者为0.1%(1/675)。5.3 恶性病用BENLYSTA治疗对恶性病发生的影响不知道。在对照临床试验中，接受BENLYSTA患者报道恶性病(包括非黑色素瘤皮肤癌)0.4%和接受安慰剂患者0.4%。在对照临床试验中，接受BENLYSTA患者和安慰剂, 分别观察到0.2%(3/1458)和0.3% (2/675)恶性病，除外非黑色素瘤皮肤癌。如同其它免疫调节药物，BENLYSTA的作用机制可能增加发生恶性病的风险。5.4
9、超敏性反应，包括过敏反应在对照临床试验中，接受BENLYSTA患者报道13%(191/1458)超敏性反应(发生在输注相同天)而接受安慰剂患者报道11%(76/675)。接受BENLYSTA患者观察到0.6%(9/1458)过敏反应和接受安慰剂患者为0.4%(3/675)。表现包括低血压，血管水肿，荨麻疹或其它皮疹，瘙痒，和呼吸困难。由于征象和症状中重叠，不可能在所有病例中区别超敏性反应和输注反应见警告和注意事项(5.5)。有些患者(13%)接受预先给药，可能减轻或掩盖超敏性反应；然而，存在证据不够充分确定预先给药是否减弱超敏性反应的频数和严重性。应由BENLYSTA保健提供者给药准备处理过敏
10、反应。在严重反应事件中，必须立即终止BENLYSTA和适当医疗给药。给予BENLYSTA期间和后适当时间应监视患者。应告知患者超敏性反应征象和症状和教导发生反应时立即求医。5.5 输注反应在对照临床试验中，接受BENLYSTA患者报道伴随输注(发生在输注相同天)不良事件17%(251/1458)而接受安慰剂患者15%(99/675)。接受BENLYSTA患者报道严重输注反应(除外超敏性反应)0.5%和接受安慰剂患者为0.4%和包括心动过缓，肌肉痛，头痛，皮疹，荨麻疹，和低血压。最常见输注反应(接受BENLYSTA患者 3%)是头痛，恶心，和皮肤反应。由于征象和症状中重叠，不可能在所有病例中区别
11、超敏性反应和输注反应见警告和注意事项(5.4). 。有些患者(13%)接受预先给药，可能减轻或掩盖输注反应；然而存在证据不够充分确定预先给药是否减弱输注反应的频数和严重性见不良反应(6.1)。应由BENLYSTA保健提供者给药准备处理输注反应。如患者发生输注反应输注速率可能减慢或中断。保健提供者应认识超敏性反应的风险，可能以输注反应存在，和严密监视患者。5.6 抑郁在对照临床试验中，用BENLYSTA(16%)比用安慰剂(12%)报道更频精神科事件，频繁相关于抑郁-相关事件(BENLYSTA6.3%和安慰剂4.7%)，失眠(BENLYSTA6.0%和安慰剂5.3%)，和焦虑(BENLYSTA3
12、.9%和安慰剂2.8%)。接受BENLYSTA患者报道严重精神科事件0.8%(用1和10 mg/kg分别为0.6%和1.2%)和接受安慰剂患者为0.4%。接受BENLYSTA患者报道严重抑郁0.4%(6/1458)和接受安慰剂患者为0.1%(1/675)。接受BENLYSTA患者报道两例自杀(0.1%)。报道严重抑郁或自杀行为患者的大多数有抑郁史或其它严重精神疾患和大多数接受精神病药物。不知道BENLYSTA治疗是否伴这些事件风险增加。教导接受BENLYSTA患者如经受新或恶化的抑郁，自杀想法，或其它情绪变化应立即联系医疗保健人员。5.7 免疫接种用BENLYSTA当时或前30天不应给予活疫苗
13、因尚未确定其临床安全性。没有关于接受BENLYSTA患者来自接受活疫苗人们二次传播感染或BENLYSTA对新免疫接种的影响的资料。因为其作用机制，BENLYSTA可能干预免疫接种的反应。5.8 同时使用其它生物制品或静脉环磷酰胺治疗尚未研究BENLYSTA与其它生物制品治疗联用，包括靶向B-细胞治疗，或静脉环磷酰胺。所以，建议BENLYSTA不要与其它生物制品或静脉环磷酰胺联用。6 不良反应因为临床试验是在广泛不同条件下进行，某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。用BENLYSTA曾观察到以下并在警告和注意事项节内详细讨论:（
14、1）死亡率见警告和注意事项(5.1)（2）严重感染见警告和注意事项(5.2)（3）恶性病见警告和注意事项(5.3)（4）超敏性反应，包括过敏反应见警告和注意事项(5.4)（5）输注反应 见警告和注意事项(5.5)（6）抑郁见警告和注意事项(5.6)6.1 临床试验经验下面描述资料反映在3项对照研究2133例患者中暴露于BENLYSTA加医护标准与安慰剂加医护标准的比较。患者接受BENLYSTA剂量1 mg/kg(N=673)，4 mg/kg(N=111；仅试验1)，或10 mg/kg(N=674)或安慰剂 (N=675)在1小时期间静脉输注，在第0，14，28，然后每28天。在两项研究中(试验
15、1和试验3)，治疗被给予共48周，而其它研究(试验2)治疗被给予共72周见临床研究(14)。因为观察到不良事件的大多数没有明显与BENLYSTA剂量相关增加，下面展示安全性资料的总结是3个剂量的合并，除非另外注明；不良反应表显示推荐剂量10 mg/kg比用安慰剂的结果。人群平均年龄39岁(范围18-75)，94%是女性，和52%是高加索人。在这些试验中，用BENLYSTA治疗患者93%报道一种不良反应与之比较用安慰剂治疗为2% 。最常见严重不良反应是严重感染(接受BENLYSTA和安慰剂组分别为6.0%和5.2%)见警告和注意事项(5.2)。在临床试验中最常见被报道不良反应，发生5%患者是恶心，腹泻，发热，鼻咽炎，支气管炎，失眠，肢体疼痛，抑郁，偏头痛，和咽炎。对照临床试验期间由于任何不良反应终止治疗的患者比例对接受BENLYSTA患者是6.2%和对接受安慰剂患者是7.1%。最常见不良反应导致终止治疗(接受BENLYSTA患者或安慰剂1%)为输注反应(BENLYSTA是1.6%和安慰剂0.9%)，狼疮肾炎(BENLYSTA为0.7%和安慰剂1.2%)，和感染(BENLYSTA为0.7%和安慰剂1.0%)。表1列举在3项对照研究中，接受BENLYSTA 10 mg/kgSLE患者的至少发生3%和发
