2021年疝和腹壁外科相关基础研究现状及未来方向（全文）摘要疝和腹壁外科在近20年迅速发展，疝和腹壁外科手术方式较20世纪已 经有了明显的改善，尽管总体疗效满意，但术后仍存在复发和并发症等诸多 问题围绕膜解剖的深入探究并在优化现有补片的同时开发新型补片已经成 为疝和腹壁外科乃至外科学领域的研究热点和焦点更好的理解膜解剖，深 入探索膜解剖，结合对理想补片材料的深入探索，并将最新的理念应用于手 术，是疝和腹壁外科基础研究的趋势回顾疝外科的发展历史，临床诊治的重要进展均与病因学、解剖学、材料 学等领域的基础研究突破和成果转化密切相关近年来，随着基因组学' 解剖科学的进展及新型材料的出现，使得基于基因组学的疝疾病早期干 预、最优化的术式'“完美补片”等成为现实本文主要对其病因学、解剖 学及材料学领域的基础研究现状进行总结，并分析未来可能的发展方向1 病因学的研究现状及未来方向疝的发生归根结底主要与腹压增加和腹壁薄弱两方面因素有关因此，相关 的基础研究也主要集中在这两个方面近年来关于病因学的基础研究主要 围绕肥胖、胶原代谢异常以及遗传基因缺陷等因素展开1.1 肥胖肥胖可导致腹压增加美国代谢和减重外科学会(American Society for Metabolic and Bariatric Surgery ,ASMBS )和美国疝外科学会(American Hernia Society , AHS )在 2018年共同发布了关于减重手术和疝手术的共识。
该共识指出，BMI>30时腹壁 疝发生风险增加腰围指标在评估肥胖病人疝发生风险过程中的意义尤为重要De Raet等［1 ］发现75%的腰围>100 cm肠 造口病人发生造口旁 疝［1 ］腰围的增加与疝的发生密切相关，而内脏脂肪的增加也极大增加 了疝的发生率Aquina等［2 ］回顾193例腹部肿瘤手术病例，发现内脏脂肪较多的中央型肥胖病人术后疝病发生率为21% ［ 2 ］ o肥胖与腹壁薄弱也具有一定相关性有研究结果显示，大鼠高脂饮 食组中I型和in型胶原纤维显著减少，并且氧化应激标记物增加这一结 果提示，高脂饮食导致皮肤伤口延迟愈合可能与炎症期延迟和氧化应激强化 有关,这可能导致形态学改变并影响受损的基质重塑［3］此外，有研究发现在肥胖症病人中血清m型原胶原蛋白的氨基 端 前肽(S-PIIINP)升高，且与体脂分布相关因此，肥胖病人的ni型胶原蛋 白的比例失调可能是引起腹壁薄弱的原因［4 ］ o肥胖病人大 多数存在脂 代谢紊乱并且血脂水平增高，服用药物虽然可以降低病人 血脂水平，然而 降脂药物同时也能抑制胶原蛋白合成，从而可能导致肥胖病人腹壁薄弱1.2 胶原代谢胶原代谢紊乱是导致腹壁强度降低直接因素,最终导致腹 壁疝疾病发生。
针对胶原代谢的基础研究一直是热点，大量研究已表明筋 膜组织中I型/m型胶原蛋白的比例失调是导致腹股沟 疝的主要因素［5-6 ］ o近年来，更多的研究倾向于探索I/III型胶原 蛋白比例失衡的深层原 因基质全属蛋白酶(MMP)是维持胶原平衡 的重要因子，干预MMP的表达及活性，逆转异常胶原重塑，对于疝疾病的防治尤为重要已有研 究结果表明，MMP-1活性降低可能是导致胶原比例改变的原因之一研究 可以调节MMP的活性的因素也是热点目前发现，炎性因子的刺激可激活组织中MMP的表达进而调控胶原平衡以往研究结果提示，TGF-P1具有促进胶原带白合成和调控纤 维化的作用近期研究结果证实，TGF-P1在腹股沟疝病人的腹横筋膜组织中表达下降并且在体外细胞实验中证实TGF-P1能够通过Smad信号通路对胶原合成代谢发挥相应调控作用，同时在一定程度 上抑制基质全属蛋白酶降解作用，使胶原蛋白降解减少［7 ］ o因此,TGF-P1是具有促进胶原合成、降低胶原蛋白降解的作用，增加了薄 弱筋膜处胶原合成基因与胶原代谢的关系也是关注的热点有些基因可以直接参与胶原蛋白的表达调控，如ADAMTS6编码的蛋白也可将前胶原蛋白转化 为胶原蛋白，进而参与胶原代谢疾病的发生发展［8］。
另外一些基因间 接参与胶原代谢的调控，如ADPKD基因pkdla/ b和pkd2能够调节细胞 外基质的形成，进而参与腹壁疝的形成过程［9 ］在基因层面探究腹壁 疝的胶原代谢异常机制具有潜在价值，但其中具体的分子机制仍不十分明 确1.3 遗传学 关于疝的遗传学病因研究从未停止，已发现众多与疝形成的相关基因,这些基因在筛查高危人群、预防疝病发生等方面具备潜 在的临床转化价值以腹股沟疝为例，在患有腹股沟疝病史个体的一级亲 属中，疝疾病发生风险增加，提示可能存在遗传危险因素 从而导致腹股沟 疝［10-11 ］ O此外，患有某些遗传综合征的个体，包括皮肤松弛症、马凡综合征和Ehlers-Danlos综合征的病人，其患腹股沟疝的风险更大［12-14 ］ o到目前为止，遗传学只研究了少数候选基因为解决这一问题，Andrew等［15 ］进行了第一次大规模的全基因组关联研究 (GWAS)，参与者信息均来自加利福尼亚州凯萨医疗机构健康计划 (KPNC)中的成人健康和老龄化的遗传流行病学队列(GERA)该研 究对72805例经手术证实的腹股沟疝病人(5295例和67510例对照)进行了全基因组相关性分析，发现了 4个 新的腹股沟疝易感性位点，包括EFEMP1. WT1、EBF2和 ADAMTS6o在一些遗传性疾病的病人中，WT1的突变表明与先天性膈疝的发 生密切相关［16-18 ］ o EBF2同样也参与生物的发育成熟过程［19］。
这提示个体发育过程中关键基因的遗传性改变可能会在疝疾病 发生过程中占有重要地位此外，人类研究和动物实验结果表明，心脏、四 肢、乳腺和其他组织及器官的发育需要TBX3,TBX3基因在人成纤维细 胞和腹壁组织中均有表达因此，推测TBX3可能参与腹股沟斜疝的形成 OTBX3基因变异可能通过降低TBX3水平而成为发生腹股沟斜疝的一种 罕见危险因素文献［20］通过分析病人启动子区域，发现腹股沟斜疝病 人中有7例存在TBX3位点变异,1例发现杂合缺失变异，该变异显著降 低了 TBX3基因启动子的活性因此JBX3变异可能作为一种危险因素预 测腹股沟斜疝的发生及发展2 解剖学研究现状及未来方向 解剖学一直是疝和腹壁外科基础研究的重要组成部分回顾现代疝外科发 展史，每一个里程碑式事件均离不开解剖学认识的发展目前，疝外科解 剖学关注的热点主要集中在膜结构的认识膜解剖概念的提出改变了传统 外科解剖对于器官和血管的解剖观念，被称为第三代外科解剖或外科解剖 的第三元素［21 ］ o利用膜结构寻找最佳的手术层面对于疝和腹壁外科 尤为重要，因为疝修补手术在加强或者重建腹壁结构的过程中，除了直接 在腹腔内修补的手术以外，没有天然的腔隙可以利用。
需要借助对膜结构 的辨识，人为地创造一个相对出血少、 损伤小的间隙放置补片或者重建腹 壁但是，目前对于膜解剖尚存在许多争议，无论是对于膜的理解， 还是解剖概念都没有形成统一的认识［22-23 ］,如何利用膜解剖的理念 提升手术的精细化操作是目前疝外科急需解决的问题人体内膜结构存在 的意义就是保证不同的组织或器官独立的发育形成，因此，外科医生可以 利用膜结构解离不同的组织或器官［24］但是，对于膜解剖的认识与系 统解剖和局部解剖不同,不能够仅仅通过观察来完 成,必须结合脏器的发育 过程，也就是必须从胚胎发育的角度认识和理解膜以腹股沟区为例，由于 受到器官发育的干扰，腹股沟区从内向外膜解剖的层面是不同的腹股沟 区划分为3个区域：内侧是脐膀 胱区（存在膀胱及其包绕膜结构的干 扰），中间是DOOM三角区（存在输精管和睾丸动静脉及其包绕膜结构 的干扰），外侧是骼窝区（不受任何脏器干扰的腹壁膜结构）［25 ］三 分区理念有助于青年医师学习掌握腹股疝腹膜前间隙修补手术，缩短学习 曲线近年来，"膜”起源的基础研究也逐渐被关注有研究提出筋膜组织 内含有大量的脂肪干细胞，能自发分化或经诱导分化为脂肪细胞并继续扩增 为脂肪组织。
其具体形式为，在出生后的生长发育过程中，筋膜血管周围的 脂肪前体细胞陆续分化为脂肪细胞，逐渐沿着血管形成二维的单层脂肪细胞 薄层随后新生的微血管沿着脂肪细胞薄层向各方向延伸，供给脂肪前体细 胞、营养物质，并刺激干细胞向脂肪分化，并逐渐形成三维的脂肪组织结构 该研究结果还初步证实，不同组织器官表面筋膜组织分化并生成脂肪细胞的 能力存在差异，这种差异与不同器官的筋膜表面脂肪分布情况相一致因此, 该结论能够一定程度上解释为何相同胚胎发育起源的膜结构在不同解剖位 置时脂肪含量不同，其根本原因在于表面的脂肪干细胞能力不同［26 ］ o 此外，含有脂肪细胞的膜结构，其自我更新过程是由脂肪干细胞进行参与调 解的目前关于膜起源相关的基础研究较少，更多停留在现象级的研究，甚 至对于某些现象的研究仍未开展，如膜的融合问题等3 材料学的研究现状及未来方向疝修补材料不断更新，促进了疝和腹壁外科的飞速发展，目前已有200多种补片应用于临床［27 ］ o疝外科的进 展一定程度上依赖于材料学的进展，因此两个学科的交叉融合十分重要 但是，回顾疝外科的发展历史，与材料学的转化融合依然需要进一步的提 升［28 ］主要表现在两个方面：首先，适合疝外科优秀材料的临床转化存在一定滞后性。
例如，2002年开始应用于临床的聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride , PVDF )，在多种理化性能上具备优势，即便 与目前临床应用最广的聚丙烯(polypropylene , PP)材料也毫不逊色，甚 至有专家认为共有可能取代PP成为最重要的补片骨架材料［29 ］ o PVDF材料作为氟高分子聚合材料家族的一员，它具有与四氟乙烯(polytetrafluoroethylene , PTFE )类似的防米占连能力；同时,PVDF 与 PP 相比,具有更好的耐老化能力，一项基础研究发现,PVDF纤维7年后的机械 强度下降7.5% ,PP纤维下降高达46.6% [30] o这样优秀的材料早在 1969年便被发明了，当时材料学领域主要关注这一材料的特有的强压电效 应，可以广泛应用于传感器和锂电池生产，而忽视了 PVDF在疝外科领域 应用的前景，未能及时在疝外科领域转化[31 ]所以，现有的材料中是否还有更好的材料未被应用转化，也将是 未来基础研究的重要方向第二，临床已应用修补材料存在的安全性问题 虽然修补材料在临床应用之前经过了严格的注册和临床试验管理流程，但是 补片临床应用后因为质量问题退市并不罕见。
以PTFE材料为例，由于其优 秀的物理防粘连特性被制作为腹腔内置入补片应用于临床之后由于这种材 料质地坚硬，术后腹壁顺应性较差，材料学家发明了更柔软的膨化聚四氟乙 烯(expanded polytetrafluoroethylene , ePTFE )材料解决了这一问题 [32]但是由于PTFE材料无法拉丝，只能制作为微孔结构的补片，导 致炎症细胞无法进入，感染风险高，不得不退出临床ePTFE的退市说明 疝外科学与材料学缺乏交叉融合，如能良好沟通合作，在材料设计研发阶 段即可将感染风险考虑在内，从而避免在临床应用过程中出现感染情况综 上，只有进一步加强疝和腹壁外科与材料学专家的合作、加深两个学科的融 合，才能发现更多的优秀材料' 设计出更合理的补片，促使疝外科进一步发 展目前越来越多的新型补片应用于临床，补片类型的分类方式也很多, 包括根据植入网片解剖部位分类' 按照补片材料组成分类，以及按照不同病 种进行分类繁杂的补片类型的给临床选择补片和材料安全的监管工作均带 来了困难，为此，欧洲疝学会(Europe Hernia Socie。