抗抑郁药在慢性疼痛中的应用

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1、抗抑郁药在慢性疼痛中的应用世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温 和血压之后的“人类第五大生命体征”。慢性疼痛是一种疾病，这已成为 国际疼痛医学界的共识。Jacobson等报道受慢性疼痛困扰人口的比例在全 世界发达国家总人口中高达30%。慢性疼痛患者通常伴随有心理和情绪问 题，而抑郁是慢性疼痛中最为严重的问题之一。据统计，在慢性疼痛患者 中高达67%的患者有心理异常，其中人格障碍占31%59%。此外，在慢性 疼痛患者中有31.6%呈抑郁状态，32.3%为焦虑状态头面部疼痛易受情绪影 响，抑郁、焦虑状态发生率最高，分别占44.7%、36.8%。慢性疼痛的治疗常以综合治疗的措施为主，而抑郁在慢

2、性疼痛中的发生率 高，所以抗抑郁治疗成为慢性疼痛治疗中的重要措施之一。抗抑郁治疗可 减少患者情感上的痛苦、疲乏、睡眠障碍、焦虑、紧张及坐立不安等，从 而改善患者总的健康水平及生活质量。部分患者用抗抑郁治疗可完全消除 疼痛。而实际上口服抗抑郁药在慢性疼痛中作为辅助药物应用已有40多 年的历史。1慢性疼痛与抑郁 大量学者研究了慢性疼痛与抑郁之间关系，其中主要的病因学假说可分为 以下几种：疼痛-抑郁：即抑郁是慢性疼痛体验的直接后果或固有的一部 分。疼痛-中介因素-抑郁：慢性疼痛本身并不是发生抑郁的充分条件， 而由与其相关的一些认知行为来介导，引起抑郁水平的增高。疼痛-共同 的致病基础-抑郁：二者之间

3、生物学上的相似性及抗抑郁药在慢性疼痛中有 明显的治疗效果均说明这一点，但是这些药物产生作用的确切机制尚不清 楚。抑郁-疼痛用隐性抑郁解释慢性疼痛。把慢性疼痛认为是抑郁的躯体 症状。疼痛-抑郁-更多的疼痛：有人认为抑郁通过增加可激活易化疼痛 神经元的躯体灶直接影响疼痛的感觉传递，而关于疼痛的负性认知如灾难 化介导了抑郁对认知及情感方面的影响，这样慢性疼痛和抑郁通过反复的 恶性循环相互影响而使症状加重。2抗抑郁药物在慢性疼痛中的作用机制抗抑郁药具有多重的、复杂的药理作用及与多种系统的相互作用。简单说， 抗抑郁药作用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸受体、a -氨基羟甲基恶 唑丙酸(AMPA

4、)，还有Y -氨基丁酸(GABA)受体和多种G蛋白偶联受体(如5- 羟色胺5-HT、内源性阿片类、Y -氨基丁酸、腺苷、组胺、a -肾上腺素受 体、乙酰胆碱、血小板激活因子、溶血磷脂酸等)，抑制不同离子通道(如 钠离子、钾离子、钙离子等)的活性。其抗炎特性包括作用于垂体-肾上腺 皮质轴，抑制氧化亚氮的释放，抑制前列腺素E2及白细胞介素LI-6，IL-1 P及人单核细胞中的肿瘤坏死因子-a及T细胞中的IL-2和干扰素-Y都有描述。此外还有脑脊液中的5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸浓度降低，皮质醇分泌亢进等。有研究表明，5-HT和去甲 肾上腺素(NE)能神经元在下行性痛觉调节中起重要作用，如在脊髓水

5、平注 射5-羟色胺或a2肾上腺素能激动剂能产生满意的镇痛效果。研究发现， 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂可能对抑郁和慢性疼痛产生最大程 度的缓解。因此，抑郁症的5-羟色胺和去甲肾上腺素功能下降学说，在慢 性疼痛的发生机制中可能均起到一定作用。综上，抗抑郁药是通过抑制几 种生物源性胺类的摄取而产生作用的。此外，各种不同分类的抗抑郁药还 有它们不同的作用机理，我们将在分类中分别提及。3抗抑郁药的分类及其应用抗抑郁药可分为三环类抗抑郁药(TCAD)、选择性血清素摄取抑制药(SSRI)、 血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药(SNRI)、单胺氧化酶抑制药(MAOI)及其他 等。3.1三环类抗抑郁药是治

6、疗慢性疼痛最常用的抗抑郁药，如阿米替林、多虑平、氯丙咪嗪、丙眯嗪等，这类抗抑郁药除了其镇静、抗焦虑、改善认知的药理特性外，在 不对阿片受体产生直接作用情况下还有一个附加的“镇痛”作用。三环类抗抑郁药的“镇痛”作 用是通过以下机制实现：抑制5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素在突触部位 的回收，这些神经递质对内源性的阿片系统产生作用，提高疼痛的阈值， 并能阻止受损神经发放神经冲动。改善抑郁情绪，增强对疼痛的耐受、 应对。对前列腺合成酶的轻微抑制作用。对色氨酸代谢的正性作用。其抗胆碱能及抗组胺作用。此外，还有一些潜在的作用，包括钠钾通 道的阻断，对GABA 8的作用及对腺苷的作用等。临床研究证实，三环类

7、 抗抑郁药的镇痛作用与抗抑郁作用是相互独立的，在剂量明显低于发挥抗 抑郁疗效所需剂量时即可产生镇痛作用。即用于某些慢性疼痛时，镇痛效 应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。由于它们可以阻滞钠离子通 道，具有长效局麻药的作用，有作为长效局麻药用于麻醉及镇痛的应用前 景，比如三环类的阿米替林等，虽然由于其毒性作用和组织损伤，自2004 年以来这方面的研究逐渐减少了，但是其作为一种局麻辅助药物仍有一定 的研究前景。它们对带状疱疹后神经痛及糖尿病周围神经病变具有良好的疗效，常作为 一线药物使用。此外，对纤维肌痛和慢性下腰背痛也有良好的疗效。由上可见，三环类抗抑郁药的镇痛作用出现得较快，慢性疼痛患者服

8、用抗抑郁药镇痛显效时间与抑郁患者的显效时间(1421d)不同，早期37d即可显效。治疗慢性疼痛时所用的剂量比抗抑郁治疗的剂量也小得多其不良反应包括抗胆碱能反应，如口干、便秘、视物模糊，严重者可出现 尿潴留、肠麻痹，心血管反应如体位性低血压、心律失常、心肌缺血、心 动过速等。因为其可以缓慢影响心脏传导功能，合并心脏传导疾病患者， 尤其有束支传导阻滞的患者有严重的影响，还有髋骨骨折等，这些较严重 的不良反应多发生于老年人。此外，嗜睡也是其主要的副作用之一，因此 可于夜间给药，尤其是对睡眠差、夜间疼痛的患者。禁用于癫痫、严重心血管疾病、青光眼、肠麻痹、尿潴留、前列腺肥大等 患者。3.2选择性血清素摄

9、取抑制药乂称选择性5-HT再摄取抑制剂，现应用的有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、 氟伏沙明、西酞普兰等。选择性血清素摄取抑制药抗抑郁的药理机制是： 选择性作用于5-HT某些受体亚型。控制突触前膜对5-HT的再摄取，提高 神经细胞突触间隔5-HT的浓度，以达到缓解及控制抑郁症的目的。同时， 5-HT水平的升高可以迅速地促进阿片酶的作用，提高患者的疼痛阈值而达 到缓解疼痛的效果。选择性血清素摄取抑制药半衰期较长，大都在1826h，每日需服药1次， 见效24周。清晨给药能有效减轻选择性血清素摄取抑制药所致的焦虑症 状。由于其安全性较三环类高，不良反应较少而轻微，尤其抗胆碱能及心脏的 不良反应少，适用于老

10、年患者及躯体情况较差的患者，目前有取代传统的 抗抑郁药的趋势。选择性血清素摄取抑制药常见的不良反应是胃肠道反应、头痛、失眠、嗜 睡，药物减量后可缓解。另外选择性血清素摄取抑制药由于影响黑质中 5-HT输入和多巴胺细胞激动，会引起锥体外系反应，包括肌张力障碍、震 颤、肌痉挛、斜颈、牙关紧咬、静坐不能和迟发性运动障碍，但这些不良 反应较少见。无明显的禁忌症，但不能与单胺氧化酶抑制药合用。3.3血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药乂称去甲肾上腺素和5-HT双重摄取抑制剂，最近引人注意的一种新的抗抑 郁药文拉法辛即属于此类，是一种新型抗抑郁药，其为二环结构具有去甲 肾上腺素及5-HT双重摄取抑制作用，选择性

11、阻断5-HT的再摄取，较高剂 量时能够阻断去甲肾上腺素的再摄取，对M1、H1、al受体作用轻微，相 应不良反应亦少，安全性高。这类药疗效肯定，口服易吸收，与传统的抗 抑郁药比较，起效较快，对难治性病例亦有效，耐受性较好，常见的不良 反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍，不良反 应与剂量有关，大剂量时血压可能轻度升高，心血管毒性反应如体位性低 血压与选择性血清素摄取抑制药相似。不能与单胺氧化酶抑制药合用。3.4单胺氧化酶抑制药代表药是吗氯贝胺。单胺氧化酶抑制药有钠通道阻滞作用，并具有神经递 质效应，可增加突触水平的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素浓度，也可改 变脊髓的单胺类物质的

12、调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激素，还可 增加阿片受体镇痛作用。镇痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关， 但抗焦虑药安定效果不及三环抗抑郁药。抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用三环类抗抑郁药和单 胺氧化酶抑制药，效果较好。要避免与抗交感药物等并用。3.5其他如新一代抗抑郁药米氮平、5-HT受体拮抗和摄取抑制剂（SARIs）曲唑酮和 奈法唑酮、a2-拮抗和5-HT1、5-HT2拮抗剂米安舍林等。新一代抗抑郁药米氮平能通过阻断a2-肾上腺素能自受体和异受体而增强 去甲肾上腺素能作用，特异性地刺激5-HT受体而增强5-HT能系统的神经 传导，前者可增强后者的功能，因而具有独特的

13、抗抑郁作用；同时，乂增 强了脊髓下行抑制系统的功能，故能够对慢性疼痛产生治疗作用。另外， 米氮平可选择性地阻断5-HT2和5-HT3受体，还有抗组织胺受体功能，因 此，有明显的镇静和抗焦虑作用，在慢性疼痛治疗中有很好的辅助治疗作 用。患者抑郁、焦虑情绪显著减轻，睡眠质量明显提高。有少部分患者会 出现头昏，个别还有过度镇静，适当减小药量及适应一段时间后，症状可 减轻或消失。5-HT受体拮抗和摄取抑制剂主要有曲唑酮和奈法唑酮两种，药理作用复杂， 对5-HT系统既有激动作用乂有拮抗作用。抗抑郁作用主要可能由于拮抗5-HT2受体，从而兴奋其他特别是5-HT1A受体对5-HT的反应。不良反应 有便秘、恶

14、心、口干、出汗、乏力、头昏等。a2-拮抗和5-HT1、5-HT2泛拮抗剂主要有米安舍林，一种四环类抗抑郁药， 有镇静、抗焦虑作用，没有抗胆碱能副作用和心血管毒性作用。吸收快， 达峰时间3h，达稳时间6d，抗抑郁疗效和三环类抗抑郁药相近或稍逊。4总结抗抑郁药的镇痛机制至今尚不明确。当前，FDA没有许可抗抑郁药作为镇 痛药物应用，抗抑郁药仍然是慢性疼痛治疗中的辅助药物。为减少用药的 副作用，一般建议先从小剂量开始服药，逐渐增量到有效剂量后开始维持 服用，一旦症状改善可缓慢减量。现镇痛疗效肯定的抗抑郁药有：二环类 的曲唑酮治疗慢性腰背部疼痛。三环类的阿米替林治疗肌纤维痛、面部疼 痛、偏头痛及中枢性疼痛，单胺氧化酶抑制剂类的苯乙肼治疗面部疼痛， 以及四环类的米安舍林治疗慢性腹痛等。其中三环类抗抑郁剂对头痛、中 枢性疼痛和神经病性疼痛疗效显著。抗抑郁药的副反应主要与其抗胆碱作用有关。一般来说，对5-HT受体选择性高的药物，其副作用也小。但选择性血清素摄取抑制药等其他抗抑郁药效果不如三环类好。 因此，在慢性疼痛的治疗中，需适当应用抗抑郁药物的时机和具体剂量， 复合用药以减少剂量、提高疗效值，开发作用更强而副作用更小的新的抗 抑郁药。抗抑郁药在慢性疼痛的治疗中有广大的应用前景。