阿利吉仑基本信息

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1、阿利吉仑是近年来合成的第一个口服、 非肽类、 直接肾素 抑制剂。相对分子质量为 609. 8 (游离碱为551. 8) ,理化性质 稳定 ,水溶性高 ,半富马酸盐为白色或类黄色结晶性粉末。2007年3月6日抗高血压药阿利吉仑(商品名：Tekturna)被 美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。市场上出售的 Tekturna 为含阿利吉仑游离碱 150 mg 和 300 mg 的薄膜衣 片。目前 ,国内外文献对阿利吉仑已有大量的介绍 ,现将肾素 抑制剂阿利吉仑抗高血压的临床试验、 临床评价、 不良反应和 注意事项等综述如下。1 阿利吉仑的作用机制 肾素(renin)是肾小球旁器分泌的一种蛋白

2、水解酶，最初 以无活性的酶原形式分泌，称肾素原(prorenin)(含406个氨 基酸残基) ，其后转变为有活性的肾素(含 340 个氨基酸残 基)。肾素能水解血管紧张素原(angiotensinogen ,Ang N)生 成血管紧张素I (angiotensin I ,Ang I ) ;Ang I在血管紧 张素转换酶(ACE)的催化下转变成有活性血管紧张素II (angiotensin II ,Ang II)。目前肾素 血管紧张素系统 ( renin2angiotensin system , RAS)阻断剂治疗高血压的机制是从以下3个位点进行阻断： 肾素抑制剂可减少Ang N向Ang I的转

3、化；血管紧张素 转换酶抑制剂(ACEI)减少Angll的产生；血管紧张素受体 阻断剂(ARB)阻断Ang II的生物学活性。由于阻断机制不 同 ,ACEI 和 ARB 均可以使血浆肾素活性 (plasma renin activity ,PRA) 升高 ,而肾素抑制剂可以插入肾素分子结构两 端中间的裂隙而阻断了肾素酶活性 ,从而抑制肾素 ,降低 PRA ,使 AngI 和 AngI 的水平下降。 尽管ARB和ACEI类药物阻断了 Angll的生成和起效， 但PRA代偿反应性升高，导致了 RAS的持续激活效应。大 量实验表明肾素抑制剂与ARB或ACEI合用，可以抑制这一 效应 ,优于单一用药。2

4、007 年 3 月 6 日诺华 (Novartis) 公司宣布 ， 他们收到 了美国 FDA 对其申报的成人抗高血压药阿利吉仑 (aliskiren)的批准文件，并同意以商品名Tekturna上市。 据估计其一年的销售额可达 10亿美元。国内对阿利吉仑已 有综述 1 和介绍 2 ， 重复之处笔者不予赘述。仅就近 2 年 的文献 ， 评述该药治疗高血压的现状。 为了治疗高血压 ， 50年来人们一直在制备和纯化多肽 类的肾素抑制剂 ， 但肽类不稳定 ， 故临床效果不佳。至今 ， 随着分子生物学的发展 ， 根据构效关系的理论合成了第一 个口服有效 ， 相对分子质量小 ， 理化性质稳定的非肽类直 接肾

5、素抑制剂阿利吉仑 3 。阿利吉仑半富马酸盐为白色或类黄色结晶性粉末 , 相对分子质量 60918 (游离碱为 55118) , 溶于磷酸缓冲液和 n2 辛醇 , 在水中的溶解度属于 生物药剂学分类系统 (BCS) 中的高溶解性 ( highly s olu2 ble),即指本品最高剂量可以溶解于W250 mL pH为1至 715的水中。市场上出售的Tekturna为含阿利吉仑游离碱 150和300 mg的薄膜衣片。其片剂所用的辅料包括下列成 分: 胶性二氧化硅 , 交联 PVP, 羟丙甲纤维素 ( hyp r omel-l ose) , 氧化铁着色剂 , 硬脂酸 镁 , 微晶纤维素, 聚乙二醇

6、 ,聚维酮 (povidone) , 滑石粉和二氧化钛 4 。1 药理学111 药效学目前可从 3 个位点阻断肾素 2 血管紧张素 2 醛固酮系统 (RAAS) : 首先是肾素抑制剂如阿利吉仑 , 它可以减少血管 紧张素原向无活性的十肽血管紧张素I (Ang I )的转 化; 其次是血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 减少有活性 的八肽血管紧张素II (Ang II)的产生；第三就是AT1受 体阻断剂(ARB)阻断Ang II的生物学活性。以上个位点 中每个环节都可以产生降低血压的作用。由于抗高血压药 阻断RAAS的机制不同，ACEI和ARB均可以使血浆肾素活 性 ( PRA) 升高 , 而

7、阿利吉仑可以插入肾素分子结构两端 中间的裂隙而阻断了肾素酶活性 ， 从而抑制肾素 ， 降低 PRA， 使 Ang I 和 Ang I 的水平下降 3 。112药动学 4 阿利吉仑较难吸收 (生物利用度约 215% ) ， 有蓄积 ， 半衰期为2448 h,约78 d达到稳态血浓度。po后，阿 利吉仑13 h达到峰浓度，当食用高脂肪餐时，平均AUC 和p max可分别减少71%和85%。阿利吉仑的代谢和消除报道不一致: 有报道 4 主要代谢阿利吉仑的酶是 CYP3A4， 口服吸收药物剂量的 1 /4以原型 自尿中排出； 也有报道 2 阿利吉仑经非细胞色素P450代谢，几乎完全由粪便排泄(9019

8、%),经尿液回收仅016%。 2 临床试验 4 211 单用阿利吉仑治疗 对 2 730例患者 ， 给予阿利吉仑的剂量为 75600 mg； 安慰剂对照组为 1 231 例患者。结果表明 ， 在用药治疗的 2 周内 ， 血压下降者占 85% 90%； 所有病例在剂量为 150300 mg 时就可以观察到疗效； 连续使用阿利吉仑 1 年 以上 ， 其疗效与安慰剂组有显著差异 ， 停药后疗效持续数 周； 突然停药无反跳性高血压出现。据统计阿利吉仑对黑 种人的疗效不如白种人和亚洲人 ， 这种现象在 ACEIs 和ARBs中也已见到。212 阿利吉仑与其他抗高血压药联用21211 与氢氯噻嗪联用 对

9、2 776 例患者使用阿利吉仑75, 150和300 mg与氢氯噻嗪6125, 1215和25 mg单用和 联用 8周, 进行随机、双盲和安慰剂对照 , 平行分组于 15 个分支单位研究。结果表明 , 联合氢氯噻嗪的血压降低效 果比单药治疗好。21212 与缬沙坦联用使用阿利吉仑150和300 mg与缬沙坦160和320 mg进行单药与联用研究8周，共计179例患 者 , 采用随机、双盲、安慰剂对照方案。开始时阿利吉仑 与缬沙坦分别为 150和 160 mg, 4周后分别增加为 300和320 mg。在第4周和第8周测量坐位血压，结果联用缬沙坦 的降压效果优于单药治疗。21213 与氨氯地平联

10、用使用阿利吉仑150 mg与氨氯地 平5或10 mg联用的降压效果，无明显差异。前者联用并 不优于单用氨氯地平 10 mg 2 。3 临床评价311 对安全性和给药剂量的评价 在长期安全性方面 Gradman 等 5 在美国和德国对 1 955 例无其他并发症的轻、中度高血压患者给予阿利吉仑 300 mg和氢氯噻嗪25 mg po 12个月，并与单用阿利吉仑治疗相 比较。结果 2 组降压效果相似: 单用阿利吉仑 ( n = 1 060) 平均坐姿收缩压下降 ( 1313 815 ) mmHg， 舒张压下降 (1714 1415) mmHg; 而联用氢氯噻嗪组 ( n = 868) 平均 坐姿收

11、 缩 压 下 降 ( 1211 814 ) mmHg， 舒 张 压 下 降 (1817 土 1416) mmHg。不良反应为支气管炎(611% ),鼻 咽炎 (511% ) 和头痛 (315% )。Kushir o 等 6 在日本也进行了阿利吉仑长期安全耐受和 有效性的评价。选择轻、中度高血压患者 (坐姿舒张压 95105 mmHg) 455例，包括前8周的剂量探索和44周的 扩展治疗 ， 共计 12个月。结果显示 ， 平均坐姿收缩压 52 周后由15415 mmHg降至13618 mmHg，平均坐姿舒张压52 周后由9915 mmHg降至8616 mmHg。不良反应均属轻中程 度 ， 最常见

12、的是鼻咽炎 (3413% ) ， 后背疼 (315% ) ， 季节 性过敏 (312% ) ， 咽喉炎 (213% )。由于阿利吉仑属非肽类药物 ， 而血浆肾素活性 ( PRA) 与血液中的肾素浓度 (RC) 不一定 成正比关系 ， 故 Oh等 7 研究了阿利吉仑对轻中度高血压患者的剂量范围 ， 对 672例患者随机分组，按每天150, 300和600 mg给药，8 周后分别测定坐姿血压 (收缩压 /舒张压 ) 平均下降值为1310 /1013, 1417 /1111和 1518 /1215 mmHg, 安慰剂组为318 /419 mmHg （ 均为 P 01000 1）。在停药后血压下降持

13、续 2 周以上 , 表现了平稳而持续的作用和高的谷峰比。笔 者认为本品的半衰期可达 48 h, 故适于 1天 1次给药 , 可 持续 24 h 控制血压。312 对特殊人群使用的评价31211对孕妇和哺乳期妇女使用的评价 4 由于阿利吉仑直接作用于 RAAS, 故孕妇服用对胎儿和新生儿有严重损 害 , 尤其是在妊娠中期和末期。对胎儿和新生儿的损害包 括低血压、新生儿颅骨发育不全、头面畸形、四肢挛缩、 无尿、肾衰竭和死亡。早产 , 宫内生长迟缓和动脉导管未 闭也有报告。服用阿利吉仑的妇女发现妊娠应尽快停药。 如发现新生儿低血压 , 尿少和低血钾 , 必须设法增加肾灌 注维持血压，必要时换血和透析

14、。FDA规定阿利吉仑对妊 娠危险性等级头3个月为C级，妊娠中期和末期为D级。 阿利吉仑是否从人的乳汁中排泄 ， 尚不知晓 ， 但已知 哺乳大鼠的乳汁中有阿利吉仑排泄。因此 ， 该药对哺乳期 妇女应引起警惕。31212 对老年人使用的评价 Vaidyanathan 等 8 对阿利吉仑比较了 29例老年人（三65岁）和28例年轻健康人po后的药动学和安全性。在单剂量 阿利吉仑 300 mg po 后 ， 测定168 h内的血药浓度。老年人与年轻人对比，AUC, t max和表 观分布容积比Vd /F2组相似。老年人包括6574岁组 （ n = 16）和 75岁以上组 （ n = 13） ， 结果这

15、 2组间无差异。 另外 ， 在诺华公司的新药申请报告 （NDA 21985） 3 期临床中接受阿利吉仑的 65岁以上老年患者为 1 275例 （占全部研究病例的 19% ） ， 75岁以上者 231例 （占全部研 究病例的 314% ）。统计结果显示 ， 所有老年人的临床降压 效果和不良反应与年轻患者相似 4 。31213 对糖尿病患者使用的评价 Zhao等9 选择30例II型糖尿病患者和 30例健康受试者 ， 2组在年龄、体重和种 族方面相匹配。在饥饿10 h之后，均单剂量po阿利吉仑 300 mg， 然后采取血样 ， 用液质联用法测 96 h 内的血药浓 度 ， 并在给药 24 h 测定血

16、浆肾素活性 （ PRA） 和肾素浓度 （RC）。结果2组阿利吉仑药动学参数相似（平均AUC分别为1 859和1 642p g hL - 1 ；峰浓度p max分别为394和348“g口。）分布容积稍低（分别为205和234 L h- 1）,而消除半衰期稍长（分别为44和3919 h）。上述参 数均无统计学上的显著性差异。Uresin 等102 11 对 837 例包括 1 型和 2 型糖尿病的高血压 患者进行了研究 , 为了使血压降至 130 /80 mmHg, 使用 了 ACEI 中的雷米普利作为一线治疗药 , 并加用阿利吉仑。 采用随机、双盲方法将患者分为 3组: 第 1组单用阿利吉仑 150 mg ( n = 282 ) ; 第 2组单 用