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1、绿原酸的体内过程研究魏玮 048011147Abstract: To summarize chloroge ni c acid in absorp tion site and mecha nism, metabolic site and pathways, and effect on pharmcokinetic parameters of chlorogenic acid with crude drugs compatibility . Recent relevant information and references were summarized , and further analy
2、zed and reviewed . The current study showed that chlorogenic acid could be absorbed in the stomach, small intestine and large intestine, which was absorbed into the bloodstream in the orig inal form by the stomach and small intestine. In addition, the absorption of chlorogenic acid was also affec te
3、d by fas ting or satiety . The mai n met abolic par t of chloroge nic acid was in the intestine , as well as some in the liver . Chi nese compatibility can promote the absorption and distribution of chlorogenic acid in the body in order to quickly reach peak concentration . We should carry out furth
4、er studies on the main absorption site, mechanism of absorption inthe stomach, the role of the metabolites of chlorogenic acid on its activity , and provide useful references to understand the process of chlorogenic acid in vivo, explore the association between absorption and metabolism with activit
5、y , and study pharmacok inetic.Key words: chlorogenic acid; absorption; metabolism; pharmacokinetic 摘要：绿原酸的药理活性相当广泛，其抗氧化作用非常显著，近年来逐渐成为 国内外研究的热点。本文综述了绿原酸在体内吸收、分布、代谢和排泄的具体 过程。关键词:绿原酸、体内过程、前言：绿原酸(Chloroge nic acid)是由咖啡酸(Caffeicacid)与奎尼酸 (Quinic acid)组成的缩酚酸，异名咖啡单宁酸，是植物体在有氧呼吸过程中 经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物。绿原酸是一种
6、重要的生物活性物质 具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除 自由基和兴奋中枢神经系统等作用1。它是许多中药材的有效成分之一，又是 某些成药的质量指标。绿原酸应用非常广泛，主要为医药、日用化工和食品等 行业。随着临床用药的多样化，由含绿原酸药物在药动学环节上的相互作用所 引起的不良反应也是一个亟待解决的问题，现对其体内过程(包括吸收、分布、 代谢和排泄)以及在这些环节上可能存在的药物相互作用作一综述。1绿原酸的体内过程1.1药动学过程何心等2研究表明，绿原酸经大鼠颈静脉给药(1.2 mg/ kg)后在体内呈二室 开放模型分布，药动学参数 Vc=O. 08L, Ke=
7、3.48h-1，K12=2.44h-1 ,K2l=1.05h-1，T1/2=0. 20h，a=6. 51h-1，B=0. 62h-1，AUC=2. 32 g. h. ml-1。这些药 动学参数并不能代表中药复方中绿原酸的药动学行为，如双黄连粉针60mg/kg 经大鼠静脉给药后，绿原酸在体内仍呈二室模型，其药动学参数为Ve=O. 09L，Ke=O. 68h-1, K12=2. 66h-1, K21=1. 67h-1, T1 / 2=1 . 14h,a=4. 77h. 1,B=0. 55h. 1。Auc=1. 73卩g. h. ml-l。而高荣等3研究比较了大鼠单次静 注银黄注射液（0. 5ml
8、/ kg,相当于1. Omg/kg绿原酸）和灌胃给予银黄口服液 （20ml / kg,相当于44mg /kg绿原酸）后表明，静注后绿原酸在大鼠体内呈三室 模型分布，药动学参数为 Tl /2a=0.052h-l,TI /2B =0.425 h-1,TI / 21=8.041 h-l, Vd=18. 656L. kg-l, CL=1. 607L. h-1. kg-l, AUC=8. 264 卩 g. h. ml-l； 口服后血浆中几乎检测不到绿原酸，分析可能是肠道菌群转化为各种酚酸后被 吸收。此外，Li等4采用直肠给药方式分别给予大鼠银黄颗粒1. 12g/kg和 4. 5g/kg（分别相当于20m
9、g/kg和80mg/kg绿原酸）,然后分别测定给药后0,1O, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240min的血药浓度，通过拟合的药时曲线发 现，Cmax大约在30min后出现；并且随着剂量从20一80 mg / kg增加时，半衰 期和AUC也随之增加，其中Auc的增加和剂量增加不成比例，这些结果表明绿 原酸在体内是一个非线性分布的过程。从上述文献报道中可以看出，绿原酸的 药动学过程与药物剂型、剂量和给药方式密切相关。不同的剂型、剂量和给药 方式，绿原酸的药动学参数可能存在着较大差别，提示临床用药时必须注意这 些问题。1. 2吸收Lafay等5通过试验发现，胃结扎大
10、鼠口服绿原酸后30min，在胃动脉和静 脉中只发现了绿原酸，表明其在胃中以原形迅速吸收，并提出吸收可能是通过 胆移位酶转运进行。但Caco-2细胞模型研究表明绿原酸的吸收机理也可能是被 动转运6。绿原酸进入小肠后，几乎以原形吸收（水解成咖啡酸的量约l %）7, 小肠吸收和排泄的量进一步经Margreet等8的大鼠回肠造口术试验得到了阐 述：约l / 3（33 17%）的口服绿原酸在小肠中吸收入血液循环；而约2/3（66.7 16. 5%）的绿原酸则进入了盲肠、结肠部位。这些部位中的菌群酯酶经另项 试验证实具有水解活性9,可对绿原酸进行广泛的微生物转化10,形成各种 代谢物（无游离咖啡酸和奎宁酸
11、10）后进入血液循环，因此可以说口服绿原酸 的生物利用度很大程度上取决于肠道菌群的代谢11，即生物利用度低的原因 可以归结为绿原酸在肠道中的广泛代谢12。此外，绿原酸经大鼠腹腔注射后， 因易于透过血管，吸收迅速，在血浆中很快检测到了绿原酸4。1. 3分布绿原酸进入体内循环后，可和人血清蛋白（HsA）的IIA位点结合，并随药物和 HSA摩尔数之比不同而异。当比值110时，绿原酸和HsA以l： 1结合，而比 值为1030时，则以2： l结合13。有报道这种结合可能导致绿原酸发生过敏 反应，认为绿原酸是一种半抗原，同血清蛋白的氨基结合后会生成致敏性很强 的抗原14。但Laurencel等15叫则认为
12、这种结合不是绿原酸引起过敏反应 的根源，问题的关键在于绿原酸样品中的污染物。目前对这一问题仍然没有定 论。1. 4代谢1. 4. 1绿原酸在肠道中的代谢绿原酸口服后，在胃液和十二指肠液中稳定性很好，99%不水解8。进入小 肠后，因该部位的酯酶无水解活性16, 99%绿原酸以原形存在7。2/38 未在小肠中吸收的绿原酸进人盲肠、结肠后，在肠道菌群酯酶9的水解作用下 生成咖啡酸和奎宁酸，然后各自经进一步微生物转化产生各种代谢物。许多文 献对这一过程作了报道.cont hier等10经体外粪样共孵发现，绿原酸经菌群 转化的最终产物主要是3-羟基苯丙酸(3. HPP)和苯甲酸，并没有发现有游离咖 啡酸
13、和奎宁酸的存在。但Rechner等11引则未检测到苯甲酸，测到的主要降 解产物为二氢咖啡酸(DHcA)、3-HPP和3-苯丙酸，并发现降解产物的种类及组 成随绿原酸浓度和个体肠道菌群组的不同而不同。此外，整体动物和人口服绿 原酸后，在B葡萄糖醛酸酶和硫酸酶处理后的尿样中，发现了一系列微生物 转化来源的苯甲酸、苯丙酸、马尿酸衍生物及间位香豆酸等酚酸代谢物7,12 这些文献报道说明了口服绿原酸的代谢主要在肠道菌群中发生。1.4. 2绿原酸在肝脏中的代谢Azuma等6实验发现，大鼠腹腔注射绿原酸后，在血浆中迅速检测到了咖啡 酸的葡萄糖醛酸结合物，说明了绿原酸在体内组织中水解生成了咖啡酸。但血 浆和肝
14、脏中的酯酶并无水解活性9，因此相应的水解机理仍不清楚，同时也不 清楚是在血浆还是在肝脏发生了绿原酸的水解及咖啡酸的结合。此外，经体外 分离大鼠肝微粒体温孵发现，绿原酸可在肝CYP2EI催化作用下同谷胱甘肽(GSH) 结合，这个过程可被细胞色素P450的非特异性抑制剂苄基咪唑 (bellzy. limidazole)所抑制17；同时结合放射性同位素标记法确定了儿茶 酚氧位甲基转移酶(C0MT)参与了绿原酸的羟甲基化反应18，但CYP2El和C0MT 的代谢产物未见报道。另项体外研究表明，线粒体对绿原酸的氧化代谢发生在 结构中的奎宁酸部分上，即C2或C6位发生了羰基化，生成了相应的羰基化物19，但
15、参与代谢的具体氧化酶种类则未提及。另外，11相代谢中的葡萄糖醛 酸或硫酸结合也是绿原酸的肝代谢途径之一，因为在血样或尿样分析中发现了 两者同绿原酸结合物的存在20，其中静注后的绿原酸葡萄糖醛酸结合率为 (6. 23. 9)%。总之，绿原酸在肝脏中的I相及II相代谢仍存在着许多不确 定性。1. 5排泄 目前研究中只发现肾脏参与了绿原酸的排泄。而在胆汁中未能回收到绿原酸 21，其他的排泄途径则未见报道。并且发现尿液中绿原酸的回收率随给药途 径(口服或静注)不同而异。同时不同的文献对同一种给药途径的结果报道也不 尽一致。此外，绿原酸在肠道菌群转化并得以吸收入血的大量酚酸代谢物也在 尿液中检测到，其中
16、马尿酸量最多(约50%)，3 羟基苯丙酸(3 HPP)和间位 香豆酸的量次之，其酚酸代谢物的含量均较低。以上结果说明肾脏参与了少量 绿原酸和大量酚酸代谢物的排泄过程。结语绿原酸是一种抗氧化性很强的多元酚化合物，具有广阔的应用前景,已经引起 国内外学者的广泛关注。目前国内外对绿原酸的研究正逐步深入，新的药理作 用及机制不断被发现，但体内过程(即吸收、分布、代谢和排泄)的研究却存在 着诸多问题：绿原酸和人血清蛋白(HsA)的结合率为多少不清楚，体内分布情 况也未见文献报道；绿原酸同体外肝细胞及其线粒体和微粒体共孵的结果并 不能完全真实反映绿原酸在体内肝细胞中的代谢概况，同时肝细胞中参与相关 代谢的酶(特别是细胞色素P450方面)的种类、代谢机制及代谢产物尚未研究清 楚；绿原酸在胃及小肠中的原形吸收量高达丨/3,而最后尿中的原形回收率 却很低(2
