药物流行病学

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1、精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除第十九章 药物流行病学药物在诊断、治疗和预防疾病或调节生理机能过程中给人们带来了巨大的益处，但有时也会产生药害（drug misadventures）。上世纪国外曾发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人（表19-1）。伴随着医药事业突飞猛进的发展，药害日趋成为威胁人类生命和健康的严重问题。Lazarou等对美国19661996年的39项前瞻性研究进行的meta分析表明，住院患者中6.7%发生严重ADR，0.32%为致死性ADR，由此推算全美国每年有220万住院病人发生严重ADR，10.6万人因此死亡，居住院病人死因的46位，而实际上

2、其中2070的ADR是可以预防的。据统计，我国约有5000万8000万残疾人，1/3为听力残疾，致聋原因6080与使用过氨基甙类抗生素有关。因此预防和控制药害刻不容缓。 药物流行病学正是在与药害作斗争的过程中发展起来的一门应用学科，今后还将在与药物有关的更多的研究领域发挥重要作用。第一节 概述一、药物流行病学的产生和定义药物流行病学（pharmacoepidemiology）是近些年来临床药理学（clinical pharmacology）与流行病学（epidemiology）两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。临床药理学研究药物与人体相互作用的规律和

3、机理，主要任务是评价药物在人体内的安全有效性。为了使药物治疗达到最佳的效果，临床药理学的一个中心原则就是治疗的个体化，即根据每个病人的具体情况确定治疗方案。这就要求临床医生了解药物的危险/效益比值，以及病人自身的临床和其他特征对治疗带来的影响，仔细权衡用药可能给病人带来的效益和危险后再开处方。这些信息需要通过大数量的人群调查来获得。药物的危害主要涉及药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）和不合理用药所致的药物毒副反应等。ADR是指 “合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应”，一般按是否与剂量有关分为A类反应和B类反应。A类反应与剂量有关，因

4、而是可预期的，包括过度作用（over effect）、副作用（side effect）、毒性反应（toxic reaction）、首剂反应（first-dose response）、继发反应（secondary reaction）、停药综合症（withdrawal syndrome）。B类反应与常规的药理作用无关，反应的发生与剂量也无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等机制，因此难以预测。当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现一系列临床症状与体征时，就成为药源性疾病(drug-induced diseases, DID)。DID不仅包括药物正常用法用量情况下产生的不良反

5、应，还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物等情况而引起的疾病。实际上药物带来的危险有相当一部分，如药物使用不当、药品质量问题和部分已知的副作用等，可以通过仔细选择药物和用途来减小和预防。真正导致损伤和死亡的是一些无法预期的副作用、长期效应、未研究的用途和/或在未研究的人群中使用。研究ADR的常用途径是收集、分析与药物有关的发病和死亡的自发报告，但基于没有对照的个案报告很难确定因果关系。这就导致研究人员、制药企业和药政部门转向流行病学领域寻找方法，并进一步将ADR研究扩大为不良事件研究（adverse events），即通过设立对照组，比较药物暴露人群是否比未暴露人群更容易发生不良结局

6、来评价因果关系。毫无疑问，正确的评价取决于研究设计合理，实施和分析方法得当，以及对结果的合理解说，这需要具备丰富的流行病学知识。流行病学是研究疾病和健康在人群中的分布及其影响因素的一门科学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一，如疫苗的问世导致许多传染病流行谱的改变，抗生素的应用使传染病的死亡率大幅度下降。随着新药不断问世，药物不良反应也相继出现，尤其是20世纪六十年代发生的震惊世界的“反应停事件”，更是促进了人们对药物上市后的安全、有效性的关注。1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良反应监测试验计划，并于1970年正式成立WHO药物不良反应监测中心。由于研究的视角从临床

7、拓展到广大的用药人群，应用流行病学知识、方法和推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应用科学于二十世纪八十年代应运而生。自从1984年首次把药物流行病学作为一门学科提出至今，许多学者描述了药物流行病学的研究目的和范畴，其中二个定义比较有代表性，一是“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应(疗效和不良反应)及其利用”(Porta和Hartzema 1987)；二是“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”(Last 1988)。这二个定义虽然出发点和侧重有所不同，前者从临床药理学家的角度出发，借用流行病学方法评价

8、药物的效应，后者从流行病学家的角度着眼，研究与药物有关的事件，但目的是一致的，都是通过在大数量的人群中研究药物的应用及效果，为安全、有效、经济、合理地进行药物治疗提供依据。我国于1995年亦提出，药物流行病学是应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用科学。二、药物流行病学的研究内容药物流行病学最初主要关注ADR，但近些年来研究领域不断扩大，如从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用（drug utility）扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评价、生命质量评价和meta分析等。近年来药物流行病学的主要研究内容包括：1. 药物流行病学的方法学研究，

9、做到能快速并准确地发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全；2. 在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；3. 使药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机的应用与用药人群数据库的建立；4. 研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图；5. 研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；6. 通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药（抗癌药、心血管药、抗感染药、解热止痛药）进行重点研究，推动合理用药；7. 以社会人群为基础对抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究与成果，进行系统、深入、有效的推动与实践。三、药物流行病学的用途(一)提高上市前（pre-

10、marketing）临床试验的质量：新药上市前的临床试验主要由临床专家执行，而临床试验属于流行病学实验研究的内容之一，因此具备丰富的流行病学知识和技能，有助于更好地设计人群研究和数据分析，以及认识混杂和偏倚的问题，从而提高研究质量。(二)主要用于上市后（post-marketing）研究：上市前临床试验观察时间短，观察对象样本量有限(500-3000人)，病种单一，多数情况下排除老人、孕妇和儿童，因此一些罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特殊人群的不良反应难以发现，所以新药上市后仍需开展监测研究,即上市后监测（post-marketing surveillance，PMS），再次保证药物的安

11、全有效。国外新药从研制到批准上市的成功率约为十万分之一，我国新药临床试验后获得批准的概率是国外的几十倍，因此上市后发生ADR的风险更大，开展上市后监测和药物流行病学研究的任务亦应更重。药物流行病学在这方面的主要用途如下：1. 补充上市前研究中未获得的信息(1) 通过大数量人群用药调查，确定药物在治疗和预防时可能发生的不良反应的发生率，或是有效效应的频率；(2) 了解药物对特殊的人群组，如老人、孕妇和儿童的作用；(3) 研究并发疾病和合并用药的影响；(4) 比较并评价新药是否更优于其它常用药物。2. 获得上市前研究不可能得到的新信息(1) 发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用流行病学的方

12、法和推理加以验证；(2) 了解人群中药物利用的情况；(3) 了解过量用药的效果；(4) 对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价。是否开展药物流行病学研究，不同的组织和个人其动机是不同的，可以从管理、市场、法律和临床四个角度来进一步细化（表19-2）。通常一项研究是出于 多种目的。表19-2 开展药物流行病学研究的动机（A）管理的角度 药政部门的要求 生产者希望尽快批准药物上市 回答药政部门提出的问题 帮助申请在其他国家的上市（B）市场的角度 帮助占用和扩大市场 增加知名度 帮助上市药物重新定位o 采用不同的结局，如生命质量评价和经济学评价o 针对不同的病人，如老年人o 发现新的治疗指征o

13、 减少药品标签上的限制 保护安全有效的药品免遭不良反应的指控（C）法律的角度 对可能出现的药品责任诉讼未雨绸缪（D）临床 检验假设的需要o 基于药物结构产生的问题o 基于临床前动物实验或上市前人体研究提出的问题o 基于自发报告提出的问题o 需要更好地定量不良反应的频率 产生假设是否需要取决于下述因素o 是全新的化学物o 同类药物的安全性o 该药物在同类药品中的相对安全性o 药物的配方o 治疗的疾病，如病程、患病率、严重性、是否有替代疗法 （Strom BL,2000）第二节 药物流行病学的资料来源及收集 药物流行病学的资料来源和收集方法有其独特的地方，但是基本原则与一般流行病学一样，要求资料真

14、实、完整、具有代表性和可比性。 药物流行病学资料包括常规资料和专题资料。一、 常规资料（一） 生命统计资料 1人口资料 人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病学研究中常用于（1）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等；（2）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（3）用于研究影响药物使用或选用的因素，例如研究人口资料中年龄、性别等对某类药物使用的影响。 2死亡资料 利用死亡率的变化与药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病学研究常用的方法，它往往可以发现进行下一步药物流行病学研究的重要线索。例如，Inman和 Adelstein发现1961年到1966年014岁

15、儿童哮喘死亡率的明显增高与一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一步研究和采取措施。 3疾病资料 疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文献也是获取途径之一。疾病资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下几方面：（1）可以为进一步的药物流行病学研究提供线索；（2）是评价药效的重要指标；（3）在判断药物与不良反应因果关系中起重要作用，如“反应停事件”。（4）收集与药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不良反应自发报告制度，等等。 （二）有关机构收集的资料 这部分资料包括那些从事医疗和药物管理以及学术研究机构的资料，如国家医药管理局、中医药管理局、海关、卫生部药物滥用监察中心等机构的资料。 (三) 药厂及药商拥有的资料药厂都拥有自身产品及相关的资料，药商往往拥有药品销售的资料，这些资料在药物流行病学研究中具有较大的作用，但是企业对商业情报的保护可能使这部分资料的获取存在相当的困难。 （四）医院的资料医院里几乎所有资料都可用于药物流行病学研究，经常利用的资料包括药品出入库记录、处方及病案。但使用医院里资料要注意选择偏倚，以及诊疗水平、护理质量及医疗费用等方面的影响。二、专题资料常规资料具有容易获得、样本量大、种