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1、美罗培南在儿童严重脓毒症血液透析治疗时 的群体药代动力学研究一 立项依据与研究内容 研究背景 美罗培南是一种抗菌谱涵盖革兰阳性菌，革兰阴性菌和厌氧菌的高级广谱抗生素，在儿童重症监护室内针对严重脓毒症的应用并不少见。严重脓毒症的病理生理变化可使药物的药代动力学（ph armacokinetic, PK)和药效学(pharmacodynamic,PD)发生重要改变，其中最主要的PK变化是影响抗生素的分布容积（Volume of distribution, Vd)和清除率（clearance rate,CR)，能直接影响抗生素的目标浓度,决定着抗生素的治疗效果。持续肾脏替代治疗（Continuous
2、 renal replacement therapy, CRRT)常用于严重脓毒症患儿，持续静脉-静脉血液透析滤过（Continuous venovenous hemodialysis filtration, CVVHDF)是其中一种代表性的替代治疗方法，治疗时的药物清除速度主要取决于透析和血流速度。研究显示抗菌素疗效与PK/PD有关,PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程。根据PK/PD理论制定给药方案,可以提高病原菌清除率、临床治疗效果和防止细菌耐药产生。有研究表明严重脓毒症成人接受血液透析治疗时，美罗培南持续输注的的药物浓度优于常规间歇给药，但在儿童中缺乏研究依
3、据支持。怎样能够找到美罗培南在严重脓毒症儿童血液透析治疗时的最佳剂量和使用方法？这些都是临床上亟待解决的问题。 国内外研究现状国内外研究表明在ICU重症成人患者中,很多常用抗生素(如-内酰胺类)其初始有效剂量大多使用不足。而有效剂量不足的抗生素治疗可导致临床治疗的失败和耐药菌的产生,使得临床治疗更加困难,并增加患者的病死率。早期适当和充足剂量的抗生素是治疗脓毒症患者的关键,但严重脓毒症患者病理生理的改变使得抗生素的使用变得更加复杂化。在儿科患者中，这方面的研究较少。 美罗培南效能的评价取决于其药代动力学和药效动力学的性质。美罗培南具有时间依赖性，也就是说在给药间歇必须达到足够的药物浓度高于最小
4、抑菌浓度（TMIC）的时间。研究证实在成人中较佳的TMIC时间为40%。有文献报道，间歇给药时，PK/PD理想目标值为40%T4*MIC,而持续给药时，PK/PD理想目标值为100%T5*MIC。 假设和研究目的本研究目的在于探讨严重脓毒症患儿血液透析治疗时，持续给药和间歇给药方式对美罗培南PK/PD指标的影响，查看美罗培南持续给药是否是严重脓毒症患儿血液透析治疗时的恰当给药方式。参考文献1. 1.Bagshaw SM;BellomoR;Jacka MJ The impact of early hypoglycemia and blood glucose variability on outc
5、ome in critical illness 2009(03).2. 2.Taccone FS;Laterre PF;Dugernier T Insufficient -lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock 2010(04).3. Roberts JA;Lipman J Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critica-lly ill patient 2009(03).4. 杨帆. 基于蒙特卡洛模拟法优化米诺环素的给药方案J
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11、：在目前化合物检测方法金标准高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）平台上建立美罗培南血浆游离浓度的检测方法，并按照美国FDA的生物样品分析的技术标准进行方法学验证；2. 研究严重脓毒症行CRRT治疗患儿使用美罗培南的群体药动学特征：通过纳入严重脓毒血症且CRRT治疗的患者，设计稀疏数据采样法采集CRRT时以及非CRRT时间的多个时间点的血样，使用上述HPLC-MS/MS法进行检测，通过NONMEM软件建立该群体的美罗培南群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型并进行验证，研究美罗培南在严重脓毒症合并CRRT治疗的药动学特征及其影响因素；3.
12、研究美罗培南在行CRRT治疗的脓毒症患儿的最佳治疗方案：根据美罗培南PPK特征，使用贝叶斯反馈对个体患者的药物浓度数据进行拟合，对比血培养致病菌的MIC值，获得治疗目标浓度范围和持续时间，计算得到个体患者的最佳治疗方案。研究目标： 1. 建立美罗培南游离浓度的HPLC-MS/MS检测方法；2. 研究脓毒症行CRRT治疗的PICU住院患儿使用美罗培南的群体药动学特征；3. 研究美罗培南在行CRRT治疗的脓毒症患儿的最佳治疗方案。 三 拟采取的研究方案 （一）一般资料 拟选自2016年6月至2017年6月我院儿童重症监护室诊断为严重脓毒症的患儿30例。实验前均被告知试验内容并有患儿直系亲属签知情同
13、意书。研究对象的个体资料包括患者的性别、年龄、体重、白蛋白值、血肌酐值、基础疾病,诊断及一般人口学资料。 （二）给药剂量和方法 本研究为观察性临床研究，在符合临床诊疗常规的前提下使用美罗培南的患者群体中招募受试者，无对照，无双盲随机设计，不干扰患者正常治疗进度，不增加患者疾病风险。美罗培南通过静脉滴注至少30分钟，给药间隔为12小时，常用剂量为10mg/kg/dose，或20mg/kg/dose，每位受试者的给药剂量（20mg/kg/dose或40mg/kg/dose, q12h）由其主治医生决定。所有受试者在入组前已接受至少5剂美罗培南治疗。透析前血样从CRRT红色（动脉）管路的旋塞阀中抽取
14、，透析后血样从CRRT流出管路中抽取。在12小时的给药间隔内，视患儿体重大小从管路中抽取6-11个血样。参照国外同类临床研究采样设计，本研究拟采样方案如下：1. 患儿体重32Kg采样时间为：给药前（0h）, 输液后5，15，30，60，90分钟，2，4，6，8，12小时；采集部位：透析前管路+透析后管路（每次采样需同时在透析前和透析后管路采集）2. 患儿体重20Kg， 32Kg, 采样时间为：给药前（0h），输液后5，30，90分钟，4，8，12小时；采集部位：透析前管路+透析后管路（每次采样需同时在透析前和透析后管路采集）3. 患儿体重 20Kg采样时间为：给药前（0h），5，45分钟，3，
15、6，12小时；采集部位：透析前管路+透析后管路（每次采样需同时在透析前和透析后管路采集）每次采集血样0.5mL，所有血样均置入EDTA抗凝管中，半小时内离心收集血浆样品并放入-20冰箱保存，并在血样采集24小时内放入-80冰箱，直至血样取出用于检测游离美罗培南浓度。HPLC-MS/MS法定量检测美罗培南血浆浓度的流程图严重脓毒症行CRRT治疗患儿使用美罗培南的群体药动学研究流程图四数据处理和统计方法1. 数据记录和保存：研究者使用病例报告表（Case report form, CRF）记录受试者的临床资料和数据，临床试验结束后作为本项研究的原始资料封存保管；2. 统计方法本研究拟使用非线性混合
16、效应建模软件（NONMEM版本7.2），应用群体药代动力学模型对美罗培南的药代动力学数据进行模拟。首先，对患儿数据进行描述统计，建立NONMEM数据库，包括：受试者编号（ID）、给药和采血日期（DATE, day）、给药和采血时间（TIME, hh:mm）、给药剂量（AMT, mg）、给药间隔（）、重复给药次数（ADDL）、血药浓度（DV）、是否给药（EVID）、是否进行血药浓度测定（MDV）、性别（男孩记为0，女孩记为1）、入选时的年龄（AGE, day）、入选时的体重（BW, kg）、身长（HT, cm）、体表面积（BSA, m2）、采血当天的肌酐清除率（CLcr, L/h）、采血当天的血清肌酐值（Scr, umo
