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1、GMP中的变更控制 各位蒲友，大家好！我是张云，曾在微生物实验室工作10年，目前在一家药企从事验证、风险评估、偏差、变更等质量保证的工作。蒲公英是我成长过程中十分重要的一个平台，从蒲公英学到了很多的知识。受蒲公英之托，有幸与大家一起分享变更控制的相关知识，深感荣幸，也请大家多提宝贵的意见和建议。 言归正传，谈谈今天的主题“变更”。1变更的概念： 变更：任何对已确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、设备、标准、检验方法、GMP文件、计算机系统等各项内容的修改行为；它有可能定性或定量的影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。 也就是说，只要是影响产品质量的任何方面发生变化都是变更，根据
2、影响产品质量的严重程度，确定变更的类型（主要变更和次要变更），分别进行不同程度的控制。2法规要求： 第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十一条应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。第二百四十二条变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外
3、的检验以及稳定性考察应当有科学依据。第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。第二百四十四条改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。第二百四十五条变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。第二百四十六条质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。法规对变更的范围、类型、职责、实施都做了阐释，接
4、下来我们对变更进行进一步的探讨。3.为什么要进行变更控制 QA是变更的组织者和记录者，而变更的发起者可能是任何岗位的任何人员。目前的现状是很多变更QA都不掌握，之所以出现这种情况，原因有二：1是大家不了解变更控制的重要性，主观上忽略；2是因为变更的流程负责，特别是需要进行验证或稳定性试验，需要药监备案或批准的变更，所以大家就默默地变更了，但是没有按照流程进行变更控制。那么，为什么上述变化都要被控制和管理呢？因为任何变化都有可能影响产品的质量。只有所有的变更都被控制、被证明没有影响到产品的质量，才能够进行变更。这也正是企业实施变更控制的目的和作用之一。企业实施变更控制的其他目的和作用：1）确保标
5、准的权威性，防止随意变化。2）确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。3）从法规角度需要进行必要的变更审批程序。4）变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。5）便于质量追溯，进行质量跟踪。6）为质量信息系统提供基础信息。4什么情况下需要进行变更？4.1变更范围：物料：原辅料、包装材料质量检验相关：质量标准、检验方法操作规程硬件设施：厂房、设施、设备、仪器、生产工艺计算机软件其他与产品质量有关的方面4.2变更类型：4.2.1按对产品质量的影响程度： 表1 按对产品质量影响程度的变更分类变更类型概念变更内容处理方式主要变更可能会对产品质量有显著性影响的变更
6、产品注册标准的变更；内包装材质的变更；PC存条件、标签及说明书的变更；关键合成路线、主要原料或溶剂、关键工艺参数、处方发生改变；运行方式及构造发生改变的设备变更；生产厂址的变更等需要向药监管理部门提交文件申请批准的变更归属于该类变更，在阐述这部分内容时应根据药监部门公布的文件为准。次要变更对产品内在质量（安全性、有效性）存在潜在影响的变更生产和质量的主要设备、设施、仪器的关键部件的更换；关键原辅料的生产合成工艺、质量标准或供应商的改变；清洁方法的改变；包装规格和标签变更；GMP文件的改变等；可能需要给药政部门备案但不需要批准。微小变更对产品的安全性和有效性不会产生不良影响的变更设备设施辅助配件
7、的更换；质量标准未改变的原辅料供应商的变更；其他相关微小变更这类变更不需要向药监部门申请批准或备案，但是需要在企业内部记录 如何确定变更的类型：进行变更评估，评估变更对质量的影响。 注意：改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。4.2.2按变更计划性：计划型变更计划型变更一般指因为工艺、技术提升，法规和药典改版等引起的变更，一般由质量部统一发起，相关部门协同完成。非计划型变更非计划型变更一般指因确认与
8、验证、偏差、风险评估等实施过程中制定纠正和预防措施（CAPA），在CAPA的实现过程中引起的变更。一般由CAPA的实施部门发起。4.2.3按变更时限：永久性变更和临时性变更5.怎样进行变更？即变更流程图1 变更流程图 一般分为五个步骤：发起、评估、审批、执行、执行确认。5.1发起及申请： 发起原因，很多，比如：研发或创新；纠正与预防措施；过程控制；外检或自检结果；风险管理. 任何操作者和管理人员均有权提出合理的变更申请，但必须提出变更理由和变更方案。 申请内容应包括：变更申请部门；变更申请日期；变更计划实施日期；变更的类型；变更的内容；变更项目的描述；现状；变更理由；变更实施方案介绍；风险评估
9、报告；财务评估报告（必要时）；变更项目的详细方案；必要的技术报告5.2评估及审批 一般成立跨部门的评估小组或评估委员会进行评估。给出评估意见。变更小组成员及变更涉及的相关部门对变更项目的必要性和可能导致的风险、效果进行评估，应充分考虑变更影响的范围，涉及到原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，如果可能影响药品的有效期，还行对变更实施后生产的前三批药品进行稳定性考察。 对评估无变更价值或变更后不利于产品质量的项目进行否决；对有必要变更的项目应对变更方案提出建议或意见，并确认： 是否符合相关法规
10、要求； 是否需要上报药品监督管理部门备案； 是否需要补充注册申请； 是否需要验证； 是否需要额外的检验或试验； 是否需要进行稳定性考察； 是否需要通告客户； 变更涉及到的文件。 最终给出：是否进行变更，变更的类别（变更批准、备案的级别），变更方案及负责人。5.3执行 需要由药监部门批准、备案的变更应当在得到批准、备案后方可执行。所有的变更应对相关人员进行培训，培训合格后方可执行变更。5.4执行确认既要确认变更是否按照批准的内容执行，还要确认执行变更后，对生产及质量体系的影响。如：对评估评估预计不足，导致变更结果的失控。变更示例：图2 变更示例6.总结 偏差、风险评估、确认与验证、自检、稳定性考察都可能会产生纠正和预防措施，纠正和预防措施的制定和实施中，可能会产生变更。质量保证体系正是在不断的发现问题、处理问题、解决问题的过程中不断进步和持续改进。各质量要素的关系见图3：图3 质量保证各要素的关系本人微信号，张云：zhangyun_sunshine，欢迎同行一起交流。
