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1、笔者通过大量查阅文献总结出乙酰胆碱酯酶抑制剂主要有三大类来源植物来源的乙酰胆 碱酯酶抑制剂人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂微生物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂。其中 众多研究发现植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效成分主要为生物碱类萜类和香豆素类 结构类型的化合物。人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂的主要来源则是对于天然的乙酰胆碱酯 酶抑制剂对于一些基团的替换和增添删减，来提高其有效成分的活性。微生物来源目前属于 不太成熟阶段，相应的文献介绍相对较少，较为显著的是日本的科技工作者开始进行从微生 物来源的AChE抑制剂筛选工作，Izawa等首先报道从淡紫灰链霉菌中分离的AChE抑制剂 cyclophostinti
2、 , Omura等报道了从青霉和曲霉中分离的一组化合物arisugacins和 territrems对AChE有抑制作用2。下面就笔者及其小组成员的发现进行综述。1.1乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测方法最初的乙酰胆碱酯酶抑制剂的检测是通过对临床标本采用肠道浴的药理学技术方法但是该 方法的实验周期长，所使用的动物组织和试剂都较昂贵。因此，该方法已经被灵敏的化学方 法取代。如Ellman等5研究的方法就得到广泛的使用，该方法操作简单、耗费低、灵敏度 和专属性高，不易产生假阳性，是一种快速测定乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法。其原理为：乙 酰胆碱酯酶水解底物丁酰硫代胆碱(acetylthiocholine)，生成
3、的产物硫代胆碱再与显色剂二 硫二硝基苯甲酸(DTNB)5 , 5dithiobis(2nitrobenzoic acid)反应生成在410nm 处有特征吸收的化合物2一硝基一5一蔬基苯甲酸(5thi02nitrobenzoic acid)，通过 测定410 am处的吸光度的增量可以间接测定乙酰胆碱酯酶的活性。硫代乙酰胆碱+H2O- AChE-乙酸+硫代胆碱+二硫二硝基苯甲酸-2一硝基一5一蔬基苯甲酸当该技术首次报道 出来后，利用可见分光光度计和酶标仪测定乙酰胆碱酯酶抑制剂的活性得到广泛应用。在该技术的基础上，利用TLC生物自显影也可对具有胆碱酶抑制活性的化合物进行筛选。将底物、 染料及酶依次涂
4、布在吸附了待测化合物的薄层板上底物在乙酰胆碱酯酶的存在下发生水解 反应，水解产生的硫代胆碱，其与染料DT-NB进一步发生反应，形成黄色化合物。在薄层 板上，有活性化合物存在的部分由于活性化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用，以上化学反应 无法进行而呈现白色，其他部分显现黄色。该反应现象一般应在15 min以内观察完毕，因 为2030min以后，结果会自动消失。Rhee等6为在石蒜植物中发现除加兰他敏以外的乙 酰胆碱酯酶抑制剂，将15种石蒜提取物在，TLC板上展开后再进行生物活性测定，并以加兰 他敏作为对照，薄层板上其他抑制斑点即显示为非加兰他敏乙酰胆碱酯酶抑制剂。利用该方 法指导提取分离可大大节省活
5、性化合物的分离时间，此外，该实验所需乙酰胆碱酯酶抑制剂 的最小检测量比微量盘测定法小得多。利用高效液相检测乙酰胆碱酯酶抑制剂也有相关报道， K.Ingkaninan等7利用反向色谱柱分离加兰他敏，洗脱液用紫外和生物化学检测系统检测， 进人生物化学检测系统中的洗脱液加入7Ellman试剂，检测灵敏度可达到0.3 nmoL。目前 为止，已有多种新的化合物通过Ellman方法被发现，并且这些化合物绝大多数来自于植物 组织。可见Ellman方法是现阶段实用且高效的检测乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效方法。2.1植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究II进展2.1.1石杉碱甲石杉碱甲(huperzine A，Hup
6、A 29)，是中科院上海药物所从植物千层塔的酚性部分获得的生物碱，药理研究表明石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性AChE抑制剂，目前已经在国 内上市，它的选择性、生物利用度和改善工作记忆的作用高于他克林和多奈呱齐(E2020)，因此具有良好的治疗AD前景（新型）。它是一种可逆性强效的乙酰胆碱酯酶抑制剂，IC50 为0.0445叩ol / LE4。口服生物利用度高，作用时间长，副作用小，具有中枢选择性， AChE的抑制作用是他克林的18（J倍，经国内10余家临床中心研究表明，其治疗记忆力障碍 的效果显著，治疗指数高于他克林、加兰他敏，未见明显毒性作用（天然），但石杉碱甲在 植物中的含量很低，其复
7、杂的结构又使得合成十分困难其成本远远高于从植物中提取，于是 人们把目光转移到了在保留其结构的基础上简化其结构。2.1.2加兰他敏加兰他敏（化合物23）最初是从石蒜科植物中提取的一种生物碱，为竞争性可逆性AChE抑制 剂，过去用于治疗重症肌无力，2001年获美国FDA批准用于治疗AD。研究表明它还是烟碱 受体的激动剂，它的双重功能引起人们极大的关注。0H23 gal ant ha mine由于它的结构相当复杂，而且仅有左旋体具有抑 制活性，因此它的消旋体以及左旋体的全合成为近年来有机合成的热点。加兰他敏是从雪花 莲属植物及我国石蒜植物内分离得到的生物碱，为选择性、可逆性AChEl , IC5（，
8、为1.07士 0.18 mmol / L。它能在抑制AChE的同时调节烟碱受体额外的释放Ach ,可透过血脑屏障， 提高中枢的ACh水平，改善动物和人的记忆能力，对AD和脑血管病导致的痴呆有一定的治 疗作用（天然）。旺冬善喜lu-svkm、冬旺旭g底坦 _s摭* 照、皿詹101睚wmg画 K-gnEsprw。坦而qssquvgfc揆怔*(寸u qd_ &连超欧.、ugd_平 Z)旱wNglnl睚WEP 也2 W曷彼-K成尽菌龙口耍超ttgu%sU*)SIO1睚ww以。底坦F旺型器K-1、-K-K担wm、(ltI、u 沱 6祈d )詹剧睚wMgw。屎雪squ 寂翱髓旺 rgfl-曷彼r妁m 、詹
9、旱卅留丽驰器映廿出隹101睚wgs表件wmoTU沱6祈oswd)詹101睚W唇ID睢W”指(砂石杉甲(Hupenine A)(b)加兰他(Galantamine)(d)原片 lt(PnXopine)(c)毒扃豆 fc(Phy9ostigmine)0) Bfl*#R(Cryptotenshinone)Si 一些植物来源的乙酰胆碱酪藤抑制剂的结构Fig. 1 Structures of some acetylcholinesterase inhibitors obtained fhxn plants2.2人工合成的乙酰胆碱酯酶抑制剂IIMl 一些植物中抑制乙St胆碱酪醇的活性成分 Tab. 1 S
10、ome acetylcholinesterase inhibitorsobtained from plants生物碱类名称资源科类活性（1喝）石杉球甲Huperzine A蛇足石杉石松科0.044 5 pM加兰他敏Galantamine石蒜，雪莲花等石蒜科rO7O,18nM毒扁豆碱 Physostigmine毒扁豆豆科6X10-4 pM原鸦片碱Protopine珠果黄堇罂粟科16.1 pM巴马亭Paimatine chloride 珠果黄堇罂粟科5 - 8 pcM小肇K Bberine珠果黄蒐罂粟科3.3 pM中乌碱 Mesaconitine附子毛毛科0-117 mM裕类香豆素类和其他名称来源
11、科类活性(ICm.)a -赧烯aPinene鼠尾草唇形科86,2(196pMEBhtareiinme丹参唇形科1.0 fiMQptotanshmone丹参唇形科7-OM熊果酸 Ursolk Acid甘牛至唇形科7.5nM欧前胡素Imperatorin当归伞形科63.7pM2.2.1利斯的明类似物利斯的明是第二代非竞争性氨基甲酸酯类AChE抑制剂，于2000年被FDA批准用于治疗轻至中度AD。它的作用特点是：选择性作用于海马区和大脑皮层，通过抑制AChE G1而发挥作用，对61的抑制比对134的抑制强 4倍：对BChE具有选择性（122倍）；作用持续时间长达 10小时。利斯的明高度的脑 选择性、
12、化学稳定性和耐受性使之成为了可靠的临床药物，目前销量仅次于多奈哌齐，且上升趋势显著。Melchiorre等对利斯的明的柔性构象加以限制，用苯并叱喃并【4，3-b】叱咯三环系统（化合物22）代替利斯的明的二甲氨基-a-甲基节基部分。A环6, 7, 8-位甲氨基甲酰基取代位置不同，对活性造成巨大的影响，其中6.位取代活性最好，与利斯的明的结构相符。B环X 取代。、S和CH2等生物电子等排体，S原子活性最高，O原子次之。与利斯的明比较，构象限制衍生物的AChE抑制活性明显提高， 其中、原子取代的化合物（X=S）比利 斯的明高192倍。构象分析表明，限 制构象可能正是利斯的明的低能活 性构象，因此活性
13、得到大大提高。22 X-O,S,CH22.2.2石杉碱甲及类似物由于在上文 详见2.1.1 ）已对石杉碱甲进行过简要描述在此则只对其类似物改造进行综述。石杉碱甲（huperzine A，HupA 29），是中科院上海药物所从植物干层塔的酚性部分获得的生物 碱，药理研究表明石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性AChE抑制剂，目前已经在国内上市, 它的选择性、生物利用度和改善工作记忆的作用高于他克林和多奈呱齐(E2020)，因此具有良好 的治疗AD前景11刀。近期，在对石杉碱甲的性质优化中，上海药物所又发现一个Schiff碱类的 石杉碱甲前体药物ZT-1(化合物30)，能克服石杉碱甲降解速度过快、体
14、内半衰期较短的缺点II引。2000年，上海药物所与瑞士德彪公司合作开发，并与2004年起在欧洲6个国家同步开展国际多中心11期临床试验，有望成为我国具有自主知识产权，又有希望打入国际市场的创新药物。石杉 碱甲在植物中含量很低，其复杂结构又使人工合成成本远远高于植物提取，于是人们便把目光转 移到保留活性的基础上简化其结构。但其特殊结构，使保留其整体骨架的类似物合成在难度上不 亚于全合成。目前的研究主要集中在应用一些结构简化的片段代替石杉碱甲，然而已合成的可能 的单环或双环结构几乎没有活性，但它与现有的结构最简单的乙酰胆碱酯酶抑制剂tacfine结合 后，其抑制活性取得了一定的进展，如：石杉碱甲的
15、桥头环结合tacrine的化合物huperine X(31)和hupedne Y(32)显示出比石杉碱甲和tacrine更好的乙酰胆碱酯酶抑制活性。 1 4Mustazza C,Borioni A, Rosaria Del Giudice M， et al.Synthesis and cholinesteraseactivity of phenylcarbamates related toRivastigmine, a therapeutic agent forAlzheimer S diseaseJ.European Journal of Medicinal Chemistry,2002, 37(2):91-1091
