第十六章免疫调节

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1、第十六章 免疫调节免疫调节（immunoregulation）是指免疫应答过程中免疫细 胞间、免疫细胞与免疫分子间以及免疫系统与机体其他系统间相 互作用，构成一个相互协调与制约的网络，感知机体免疫应答并 实施调控，从而维持机体的内环境稳定（homeostasis）。免疫应 答作为一种生理功能，无论是对自身成分的耐受，还是对“非己” 抗原的排斥都是在免疫调节机制的控制下进行的。免疫调节贯穿 整个免疫应答过程，由多种免疫分子（抗原、抗体、补体、细胞 因子以及膜表面分子等）、多种免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细 胞、DC和巨噬细胞等）和机体多个系统（神经、内分泌和免疫系 统等）共同参与。如果免疫调节

2、功能失调或异常，对“非己”抗原 不能产生有效的免疫应答，就会丧失有效的免疫保护作用，机体 将会受到有害损伤；同样，如果对自身成分产生强烈的免疫攻击， 就会发生自身免疫病。利用免疫调节的机制，可开发免疫干预手 段，用于自身免疫病、肿瘤、超敏反应或严重感染等疾病的预防 与治疗。第一节 免疫分子的免疫调节作用抗原、炎症因子、抗体、补体、细胞因子以及膜表面分子等 多种免疫分子均具有免疫调节作用。抗原对免疫应答的调节作用 包括抗原性质、剂量和免疫途径等已在第三章有详细的介绍，本 章不再赘述。一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用（一）免疫复合物的免疫调节作用抗体与抗原形成的免疫复合物（immune c

3、omplex, IC）能够 通过激活补体系统进一步形成抗原-抗体-补体复合物，两种复合 物可与 FDC 表面的 Fc 受体和补体受体相互作用,持续提供抗原 供 B 细胞识别,诱发免疫应答。此外,由特异性抗原刺激产生的 抗体可对体液免疫应答产生抑制作用,称为抗体负反馈调节作用 其机制包括：抗体与抗原结合促进吞噬细胞对抗原的吞噬作 用,使抗原在体内迅速被清除,从而降低抗原对免疫活性细胞或 免疫记忆细胞的刺激作用,抑制机体的进一步产生； 特异性 IgG 抗体可以与 BCR 竞争性结合抗原,产生阻断作用,抑制抗原 对B细胞的刺激与活化；受体交联效应：IC可以通过其抗原 成分与BCR结合，抗体的Fc段与

4、同一 B细胞表面的FcYRlIb结 合,产生抑制信号,终止 B 细胞增殖分化和产生抗体。（二）独特型的免疫调节作用独特型的免疫调节主要包括两方面： 抗体 Ab1 和 Ab3 是 针对抗原的，可以增强对抗原的应答；Ab2是针对Ab1及其 介导的抗原特异性应答。如能在体外大量扩增 Ab2 回输体内，有 望中和及消除致病性Ab1，可用于防治自身免疫病。另外，由于 某些 Ab2 与抗原表位相同或相似，且无毒性，可用以代替一些不 适于体内免疫的抗原（如 HIV 及肿瘤抗原）或不易大量生产的抗 原（糖类抗原或脂类抗原）进行免疫，有利于发展特异和安全的 免疫干预手段。二、炎症因子分泌的反馈调节模式识别受体中

5、Toll样受体（TLR）与病原体相关分子模式 （PAMP）结合后，通过NFkB和MAP激酶相关信号途径，诱导 多种促炎症因子（IL-1、IL-6和TNF-a等）基因的激活，引起炎症 反应，清除病原体。然而，过量的炎症介质可能导致局部或全身 性疾病，包括LPS引起的内毒素休克。为此，免疫系统启动相应 的机制，调节TLR介导的信号，抑制炎症介质的释放，终止炎症 反应。三、补体对免疫应答的调节作用补体活化后产生的活性片段可以通过几个途径上调免疫应 答：C3b、C4b和iC3b可以结合中性粒细胞或巨噬细胞表面的 相应受体CR1、CR3或CR4发挥免疫调理作用，促进吞噬细胞对 表面黏附C3b、C4b和i

6、C3b的病原微生物进行吞噬作用；C3d、 iC3b、C3dg以及C3b等可形成补体-Ag-Ab复合物可以与B细胞 表面的CR1 （CD21）结合，促进B细胞的活化；APC可以通过 膜表面 CR1 与 Ag-Ab-C3b 复合物结合，提高抗原提呈效率。在正常情况下，补体系统自身存在抑制补体过度活化的负反 馈调节机制，在保证机体有效启用调理作用、炎症反应和介导细 胞毒性清除病原体的同时，严格控制补体活化的强度和持续时间 防止无节制地大量消耗，也可避免补体对自身组织和细胞的损伤四、免疫细胞表面活化性受体和抑制性受体的免疫调节 （一）免疫细胞激活信号转导的调控1.信号转导中两类功能相反的分子免疫细胞活

7、化的信号转导涉及蛋白质磷酸化。磷酸化和脱磷酸化是作用相反且可以相 互转化的过程，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶所促成。蛋白激酶 和蛋白磷酸酶作为一组对立酶，分别参与活化信号及抑制信号的 传递。游离于 胞质中的蛋白酪氨酸激酶（PTK）和蛋白酪氨酸磷酸 酶（PTP）要行使功能，必须被招募到包膜内侧，并聚积在受体跨 膜分子附近。这一过程依赖于受体或受体相关分子胞内段上两种 独特的结构：免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）和免疫受体酪氨 酸抑制基序（ITIM）。ITAM或ITIM各自招募PTK或PTP分别传递 活化信号或抑制信号。2. 免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体 活化性受体 胞内段通常携带ITAM

8、，抑制性受体分子胞内段携带ITIM，由此 在同一个免疫细胞中构筑了两种相互对立的生化反应途径：活化 性免疫受体的ITAM-招募PTK-通常启动激活信号的转导；抑制 性免疫受体的ITIM招募PTP-通常终止激活信号的转导。两类受体的表达在时相上会有差别，即 ITIM 招募和激活往 往在免疫细胞行使功能活化之后。抑制信号启动后，激活信号转 导通路即被阻断。因而生理性反馈调节的特征是：既保证正向信 号能充分发挥作用（引起免疫细胞活化并行使功能），也使得免 疫应答得以通过负向信号保持在适度的时空范围。二）各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节1共刺激分子对T细胞增殖的反馈调节T细胞的激活需要 双重信号。

9、第一信号来自TCR和pMHC的结合；第二信号来自共 刺激分子与其配体结合。共刺激分子家族成员中，有的发挥正向 激发作用，有的行使负向调节功能。在CD28家族中，能够激活T细胞的共刺激分子是CD28,带 有ITAM；具有抑制作用的共刺激分子主要包括CTLA-4和PD-1 等，胞内有ITIM结构域。CTLA-4的配体为CD80/CD86，PD-1的 配体为PD-L1/PD-L2。这里出现一个有意义的现象：CD28及CTLA- 4的配体分子都是CD80和CD86。免疫系统对此作出的“安排是： CD28组成性表达，CTLA-4 一般在T细胞激活后约24小时被诱导 性表达。由于CD80/CD86与CTL

10、A-4结合的亲和力明显高于CD28, CTLA-4 一旦表达，激活信号随即被 CTLA-4 与 CD80/CD86 相互结 合所传递的抑制信号所取代，由此开启对T细胞活化的反馈调节。这里再次验证了反馈性调节中的一个重要现象：没有激活就 没有抑制。同样重要的的是，这一抑制必定严格地针对已激活的 T细胞，即反馈重要所下调的是已经出现的、高强度的特异性免 疫应答。2B细胞通过FcY Rllb受体实施对特异性体液应答的反馈 调节 BCR 是 B 细胞活化性受体，介导抗原识别信号的转导。抑 制性受体Fc Y Rllb是Fc受体家族中为数不多的胞内段带有ITIM 的成员。FcY Rllb发挥抑制作用需要与

11、BCR发生交联。参与交 联的主要有两种成分：抗BCR的IgG抗体（又称抗抗体）和抗原 -抗体复合物。抗抗体的抗原结合部位识别BCR, Fc段则与同一 B 细胞表面的FcY Rllb结合。对于抗原-抗体复合物，BCR识别并 结合其抗原表位，复合物中抗体部分（IgG ）以其Fc段结合Fcy Rllb启动抑制信号转导。抗抗体主要是在体外实验中应用，体内出现几率较小。体内 产生抗抗体的条件只能是B细胞充分激活和发生克隆扩增，BCR 或相应抗体大量出现，一旦其数量超过免疫系统感知的阈值，将 被视为一种新出现的、以特定独特型为表位的自身抗原，并产生 相应的抗BCRIgG抗体。抗体越多，抗抗体就越多，Fcy

12、 Rllb受 激发而启动抑制信号转导的机会也就越多，最终抗体产生受到限 制。3杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性NK细胞（以及一 些CTL）受激活性和抑制性受体的调控。4.其他免疫细胞的调节性受体 肥大细胞的抑制性受体为Fc Y RII b,与B细胞抑制性受体相同。该受体通过与肥大细胞活 化性受体FcRI交联，发挥负向调节作用。人类V Y 9V 82型y6T细胞可识别来自支原体、细菌和寄生 虫的磷酸化代谢产物和宿主细胞应激性上调表达的某些蛋白分 子,激活后通过胞吐颗粒杀伤靶细胞。此类Y6T细胞的抑制性受 体为CD94/NKG2A （同NK细胞），可实施反馈调节。第二节 免疫细胞的免疫调节作用免

13、疫细胞可以通过分泌细胞因子或相互之间的直接接触，对 免疫应答进行直接或间接地调控，从而维持免疫功能的正常进行 和机体内环境的稳定。一、调节性 T 细胞的免疫调节作用调节性T细胞(regulatory T cel, Treg)具有下调免疫应答、 维持自身免疫耐受以及抑制自身免疫病发生等作用，在治疗自身 免疫病和肿瘤以及客服器官移植排斥反应等方面具有应用前景。Treg具有免疫失能性(anergic)和免疫抑制性(suppressive) 两大功能，其免疫调节机制主要体现在五个方面：Treg活化后 能够抑制常规T细胞的活化与增值；Treg抑制效应T细胞表 达IL-2及其他细胞因子，从而发挥免疫抑制作

14、用；Treg对靶 细胞的抑制作用是接触依赖性的，但也能够分泌抑制性细胞因子 如IL-10和TGF-B等；Treg能够以颗粒酶B或穿孔素依赖的方 式介导效应T细胞或APC的裂解，从而抑制免疫应答；Treg 还可以通过减弱共刺激信号及抑制抗原提呈作用等方式对 APC 进行负向调节。二、 Th1、 Th2 和 Th17 的免疫调节作用Th1和Th2是效应性T细胞，但也具有免疫调节作用。Th1 产生的IFN- Y可激活胞内一种称为T-bet的Th1亚群专一性转录 因子，T-bet可促进IFNG基因转录而抑制IL-4基因转录；相反， Th2产生的IL-4可激活Th2亚群专一性转录因子Gata-3，后者促

15、 进 IL-4 基因转录而抑制 IFNG 基因转录。其结果， Th1 和 Th2 成 为一类各自以对方为负调节对象的细胞亚群。Th17细胞的分化需要TGF-B和IL-6而不需要IL-17。Th17分 泌的IL-21促进Th17的扩增，分泌的IL-23参与维持与稳定Th17 的特征。Th17还分泌大量IL-17A、IL-17F和IL-22,在清除胞外病 原体及抗真菌感染中发挥重要的作用。 Th17 分泌的细胞因子作 用于多种免疫或非免疫细胞，发挥免疫调节作用，并在组织炎症 和自身免疫病的发生过程中具有重要作用。还有其他多种细胞如CD8+CD28-T细胞、Qa-1限制性CD8+Treg、NK、NK

16、T、Y6T细胞、B细胞、DC和巨噬细胞等也具有免疫调节 活性。第三节 其他形式的免疫调节一、活化诱导的细胞死亡对效应功能的调节（一）活化诱导的细胞死亡的调节作用和机制活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death , AICD） 指免疫细胞活化并发挥免疫效应后，诱导的一种自发的细胞凋亡 这是一种高度特异性的生理性反馈调节，仅针对被抗原活化并发 生克隆扩增的免疫细胞，其目的是限制抗原特异淋巴细胞克隆的 容量。在这个意义上，淋巴细胞一旦被激活，也就为自身的死亡 创造了条件。通常认为，AICD的机制是免疫细胞活化后表达Fas增加，活 化的 CTL 和 NK 细胞大量表达和分泌 FasL， FasL 与免疫细胞表面 的 Fas 结合，诱导细胞凋亡。（二） AICD 的失效引发临床疾病Fas或FasL基因发生突变后，可因其产物无法相互结合而不