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1、帕金森病药物治疗基础与应用姓名：田雨 学号：2012090在神经系统疾病中，帕金森病已成为为仅次 于脑卒中、老年性痴呆，严重威胁老年人健 康的第三大杀手中国目前有200万帕金森患者，占到全球帕金 森患者总人数的一半并且近卒来患病人数 仍在不断上升，每年新增病患10万二、多巴胺、左旋多巴和帕金森病：从 基础到临床的成功接力1939年Herman等将DA定义为合成Ad和NE过程中地位微 薄的中间代谢产物。19571959年，Kathleen等发现脑内存在DA,且主要 集中在纹状体。1961年Hornykiewicz等发现帕金森症患者尾状核和壳 核DA严重丢失。1961年神经病学家Birkmayer
2、对20例PD患者进行静脉 注射左旋多巴临床试验(25-150mg),并对其“左 旋多巴抗少动作用”作了如下描述：“单次注射L-Dopa使少动症状完全消失或明显 改善。卧床的患者可以坐起来；坐轮椅的患 者可以可以站起来；能站立但不能行走的患 者可以走起来，患者用药后可以轻松完成这 些动作。不能发声或声音低沉含糊不清的患 者讲话变得像正常人一样清晰有力。” L- Dopa的效果在23小时内达到顶峰，并以逐 渐衰减的方式维持24小时 1969-1972年Hornykiewicz的博士生Ken Lloyd发现，L-Dopa治疗的PD患者，其纹状体中的DA水平是非L-Dopa治疗患者的9-15倍。Don
3、ald Caine成功试验了DA受体激动剂澳隐亭的抗PD作用，进一步巩固了 L-Dopa应用的科学基础。病因病理机制：遗传、年龄老化、神经毒 物，谁主沉浮_综合因素导致。治疗原则综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗及护理目前应用的治疗手段，无论药物或手术只能 改善症状不能阻止病情的发展，更无法治愈。 因此，治疗不能仅顾及眼前而不考虑将来。走下神坛的LDopa 30-50%的PD患者在L-Dopa治疗5年内或更 长时间内会出现异动症，表现为不自主运动, 如舞蹈样、肌张力障碍、肌阵挛等。在L-Dopa治疗25年内，高达50%的患者会发生疗效减退，严重时表现为“开关”现象:“开期”对药物反应，但
4、可能并发异动症，“关期”对药物不反应或反应极小。从治疗之初即考虑初始治疗的长远效 果，选择一个能降低或至少是推迟运 动并发症发生的方案。用药原则以达到有效改善症状，提高生活质量为目标, 坚持“剂量滴定”、“以最小剂量达到满意 效果”。治疗应遵循一般原则也应强调个体 化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病 情特点，还要考虑患者的年龄、就业状况、 经济承受能力等因素。尽量避免或减少药物 的副作用和并发症，药物治疗时特别是使用 左旋多巴不能突然停药，以免发生左旋多巴 撤药恶性综合征。神经保护性治疗1.目的：延缓疾病进展，改善患者症状2 原则:PD旦被诊断就应及早进行保护性治疗3 措施：单胺氧化酶B型
5、(monoamine oxidase-B, MAOB)抑制剂。 曾扌艮道司来吉兰+维生素E (deprenyl and tocopherol antioxidative therapy of Parkinsonism, DATATOP) 治 疗可延缓疾病发展(约9个月)，推迟左旋多巴使用的时间。 雷沙吉兰也町能具有推迟疾病进展的作用但尚需进一步证实。有多项临床试验提示，多巴胺受体(dopamine receptors, DR)激动齐卜普拉克塞可能有神经保护作用；大剂量辅酶Q10的临床试验也被认为可能有神经保护作用，但 需观一步证实。何时开始用药疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能 另，应就励
6、患奢厘挣工作，参与社会活动和 医学体疗，可暂缓给予症状性治疗用药；若 疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应 开始症状性治疗。治疗目标1恢复工作能力2 恢复生活自理能力3 减轻痛苦治疗药物抗胆碱能药：主要有苯海索，用法12 mg,每日3次。此外有开马君、苯甲托品、东萇君碱、环戊丙醇。主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列 腺肥大患者禁用。可用于抗精神病药邙冃断DA受体） 引起的锥体外系综合征。药理作用与机制：阻断中枢胆碱受体，减弱帕金森病患者纹状体中占优势的胆碱能神经的作用,恢复黑质-纹状体中多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平 衡。 DR激动剂有2种类
7、型，1 麦角类包括 漠隐亭、培高利特、a -二氢麦角隐 亭、卡麦角林和麦角乙腮；2非麦角 类包括普拉克索、毗贝地尔、罗匹尼 罗和阿朴吗啡。麦角类DR激动剂会导 致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现 已不主张使用，而培高利特国内已停 用。用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期 制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉 冲”样剌激，从而预防或减少运动并发症的 发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量 至在得满意疗效而不出现副作用为止。副作 用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波 动和异动症发生率低，而体位性低血压和精 神症状发生率较高。目前国内上市的非麦角类DR激动剂：毗贝 地尔缓释片（泰舒达）:作为单一
8、药物疗法 或与左旋多巴合用治疗帕金森氏病，改善老 年患者的病理性认知和感觉神经功能障碍， 如注意力和/或记忆力下降，眩晕。初始剂量 50mg,每日1次，易产生副反应患者可改为 25 mg,每日2次，第2周增至50 mg ,每 日2次，有效剂量150 mg/d ,分3次口服, 最大不超过250 mg/d； 普拉克索：是新一代非麦角类多巴胺受体激动 齐U。该药选择性地作用于多巴胺D2和D3受体, 控制运动相关症状，同时缓解精神心理症状（如 抑郁等）。初始剂量0.125 mg,每日3次（个 别易产生不良反应患者则为12次），每周 增加0.125 mg,每日3次，一般有效剂量 0.50075ing ,
9、每日3次，最大不超过 4.5 mg/do国内上市的麦角类DR激动剂：漠隐亭：0.625 mg,每日1次，每隔5 d增加 0.625 mg,有效剂量37515mg/d,分 3次口服；ch二氢麦角隐亭：2.5 mg, 每日2次，每隔5d增加2.5 mg ,有效剂量 3050 mg/d,分3次口服。上述4种药物 之间的剂量转换为：毗贝地尔：普拉克索： 漠隐亭：Q二氢麦角隐亭= 100： 1： 10： 60,可作参考金刚烷胺(Amantadine)a药理作用与机制：直接兴奋DA受体，促进DA合成 与释放，减少神经细胞对DA再摄取b.临床应用及评价：抗帕金森病疗效不及左旋多巴,但对帕金森病的肌僵直、震颤
10、和运动障碍的缓解作 用较强，疗效优于抗胆碱药。对伴异动症患者可能 有帮助。C.用法50100 mg,每日23次，末次应在下午4 时前服用。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。复方左旋多巴美多巴（节丝曲左旋多巴50/200）1. 起效快、半衰期短2. 初始剂量62.5125.0 mg,每日23次,根据 病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适 宜剂量维持治疗3. 通常不超过250吨*4片/日息宁控释片（卡比多巴左旋多巴50/200）1. 相对药效时间较长2. 生物利用度较低，只相当于美多巴的70%外周DDC抑制剂：卡比多巴(Carbidopa)和 节丝 B(Bense
11、razide)a 不易透过BBBb抑制外周DDC,与L-Dopa合用显著提咼 后者血药浓度(5-10倍)，减少用量70%-80%c联合应用VitB6,增加左旋多巴在脑内脱 竣，提咼疗效临床应用及评价 80%患者症状改善，对肌强直及运动困难 疗效较好，震颤疗效差； 对原发性PD、轻症及年轻患者疗效好，对 重症、老年及脑炎后继发患者疗效差； 对吩嗓嗪类抗精神病药引起的PD综合征无 :效 改善肝性脑病症状药物相互作用 VitB6 非选择性MAOI苯乙月井异卡波月井 = 抗精神病药和利血平I活动性消化道溃荡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。 MAO-B抑制剂：目前国内有司来吉兰。司来吉兰 的用法为
12、2.55. 0 mg ,每日2次，应早、中午 服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或与维 生素E2000 IU合用（DATATOP方案）。新剂型 Zydis司来吉兰（口腔黏膜崩解剂）的吸收、作用、 安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1.25 2.50 mg/d,目前国内尚未上市。胃溃疡者慎用， 禁与5疑色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用。药理作用与机制：透过血脑屏障，抑制MAO-B| 保护内源性DA,抑制DA再摄取| 抗氧化作用减少自由基产生，与VitE合用 治疗早期PD,称为DATATOP方案。临床应用及评价 早期PD患者单药治疗有效 疾病发展后与L-Dopa合用，可预防或改 善久用L-Do
13、pa所引竝的终末运动不能(end-of-dose akinesia)及药效消失 (wearing off)等现象 COMT抑制剂：托卡朋(tolcapone)a外周和中枢抑制COMTb明显肝毒性，头3个月严密监测肝功能恩托卡朋(Entacapone)a 外周抑制COMTb与L-Dopa和外周DDC抑制剂合用，减少L-Dopa用量。 c与L-Dopa同时服用，单用无效，200mg/次，最大 可至2000mgod.若对未治疗的早期患者首选Stalevo (由恩托卡朋左 旋多巴卡比多巴复合制剂)治疗有可能预防或延迟运 茹弄发症的发生。治疗方案的确定单药治疗？I联合治疗？I先用左旋多巴还是先用多巴胺受
14、体激动剂？早期PD治疗(Hoehn-Yahr 1II级) 1）小于65岁的患者且不伴智能减退可选择非麦角类 DR激动剂；MAO-B抑制剂或加用维生素巳 金刚 烷胺，若震颤明显而其他抗PD药物效果不佳则可选用 抗胆碱能药；复方左旋多巴+儿茶酚氧位甲基转移 酶（catecholOmethyl transferase，COMT）抑 制剂，BPStalevo （恩他卡朋）；复方左旋多巴一般 在、方案治疗效果不佳时加用。首选药物并非 完全按照以上顺序，需根据患者的不同情况，选择不同 方案。若顺应美国、欧洲治疗指南应首选方案，也可 首选或方案；若由于经济原因不能承受高价格的药 物，则可首选方案；若因特殊工
15、作之需力求显著改善 运动症状，或出现认知功能减退则可首选或方案，案。 2）大于65岁的患者或伴智能减退：首选复 方左旋多巴，必要时可加用DR激动剂、 MAO-B或COMT抑制剂。苯海索因有较多 副作用尽可能不要用，尤其老年男性患者， 除非有严重震颤井明显影响患者的日常生活 能力。中期PD治疗(Hoehn-Yahrm级)早期阶段首选DR激动剂、MAO-B抑制剂或 金刚皖胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至 中期阶段，则症状改善已不明显，此吋应添 加复方左旋多巴治疗；早期阶段首选低剂量 复方左旋多巴治疗的患者，至中期阶段其症 状改善也不显著，此时应适当加大剂量或添 加DR激动剂、MAO-B抑制剂、金刚烷胺或 COMT抑制剂。中期阶段有些患者也会产生 运动并发症和(或)非运动症状，具体处理 详见晚期PD治疗。晚期PD治疗（Hoehn-Yahr NV级）晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病 本身的进展也有药物副作用或并发症
