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1、高纯度水系统检查指导中英翻译版GUIDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURITY WATER SYSTEMS Note: This document is reference material for investigators and other FDA personnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights, privileges, benefits, or immunities for or on any person(s). 注释：该文件只是检查官和FDA职员的参考资料。本指南
2、不具法律约束力，也未授于任何人任何形式的特权，利益或豁免权。This guide discusses, primarily from a microbiological aspect, the review and evaluation of high purity water systems that are used for the manufacture of drug products and drug substances. It also includes a review of the design of the various types of systems and some
3、 of the problems that have been associated with these systems. As with other guides, it is not all-inclusive, but provides background and guidance for the review and evaluation of high purity water systems. The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories (May,
4、 1993) provides additional guidance.本指南主要是从微生物方面，讨论和评估了原料药和制剂生产中用到的高纯水系统。本指南还核实探讨了不同类型的水系统设计，以及和这些系统相关的问题。像其它指南一样，本指南并非排他性指南文件，只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。制药产业微生物实验室质量控制检查指南（1993年5月）（The Guide To Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories (May, 1993)）也提供了相关的指导信息。Chank 解读的
5、确如此，该指南对于厂家做系统设计和设施设备确认的指导意义并不大。对于厂家制定相关的运行操作规程和系统维护规程的指导意义也不大。从更加严格的意义来说，对于确立制药用水的规格标准的借鉴意义也不全面。但是对于那些需要去进行现场审计和检查的检查官或是企业内部的质量审计人员来说，这个指南却是快速熟悉这个领域，把握这个领域关键的有效捷径。大家都知道设计到纯水就是和产品的微生物控制相关的，对于使用到水的生产系统来说，水是引入微生物污染的最大机会，也就是从风险控制的角度来说（虽然这个概念在当时的FDA制度制订当局还不是主要的目标），水系统的微生物学考量的确是该系统最大的风险要素角度。所以，这个指南的实际应用意
6、义就显而易见了。但是也由于该指南的固有局限性，所以本人建议相关的人员在全局掌握本指南后，对于所有指南中提到的各个水系统或是水系统的组成单元需要进行单独的详细地了解，那些信息应该涵盖的内容包括设备，设施，工程设计，使用，运行，维护以及标准确立的各个环节。参考供应商提供的技术信息和参考行业指南都是很好的途径。本人针对本指南的解读，思路也是希望可以起到一个索引的作用，让大家可以更多的去思考和解决实际的问题。I. SYSTEM DESIGNOne of the basic considerations in the design of a system is the type of product t
7、hat is to be manufactured. For parenteral products where there is a concern for pyrogens, it is expected that Water for Injection will be used. This applies to the formulation of products, as well as to the final washing of components and equipment used in their manufacture. Distillation and Reverse
8、 Osmosis (RO) filtration are the only acceptable methods listed in the USP for producing Water for Injection. However, in the bulk Pharmaceutical and Biotechnology industries and some foreign companies, Ultra Filtration (UF) is employed to minimize endotoxins in those drug substances that are admini
9、stered parenterally. 1. 系统设计系统设计的一个基本的考虑点，是所生产的产品的类型。对热原有控制要求的非肠道给药制剂，就需要用到注射用水。该原则适用于制剂产品的配制，以及生产中使用到的直接接触产品的零部件和设备的最后洗涤处理。蒸馏和反渗透（RO）过滤，是仅有的收载于USP的可接受的制备注射用水的方法。然而，在原料药生产，生物技术行业，以及一些国外的工厂，超滤（UF）的方法，被用来降低非肠道用药原料药的内毒素。Chank 解读这里首先明确了一点：设计源于需求。所有的系统设计应该来源于产品的特殊需求，这个也是FDA对于设施系统设计确认的一个基本出发点。任何不符合需求的设计，即
10、便投入的资金很大，或是设计得很完美，也是有缺陷的（监管层面来说做得过多也不是好事情，容易让监管当局怀疑你的能力）。对于企业来说，合理科学的设计可以为企业的日常运作节约成本，提高效益。对于要求最严格的产品无非是那些有热原控制要求的非肠道给药制剂产品，比如各种注射剂，大输液产品，无菌产品，水的质量要求是注射用水。这里提及的相关工艺有使用水作为溶剂来配制，或是直接接触产品的设备清洗，亦或是对制剂组分的直接处置（溶解等）。而USP相关专论只允许使用重蒸水和反渗透水，因为这样处理的水被认为可以有效的去处各种热原物质。（60度以上的温度重复加热半小时以上即可破坏热原和内毒素这个是重蒸水可用的机制；对于反渗
11、透可用于去除热原和内毒素的机制主要是因为反渗透膜的孔径在0.5-10纳米的级别，生物大分子没有可能通过）。但是同时需要注意的是，在USP中只允许重蒸水不需要验证，其他方式（反渗透或超滤加化学方法）都需要验证其有效性。For some ophthalmic products, such as the ophthalmic irrigating solution, and some inhalation products, such as Sterile Water for Inhalation, where there are pyrogen specifications, it is expe
12、cted that Water for Injection be used in their formulation. However, for most inhalation and ophthalmic products, purified water is used in their formulation. This also applies to topicals, cosmetics and oral products.对于一些眼科制剂，比如眼科冲洗液，和某些吸入制剂，比如吸入用无菌水，由于有热原控制的规格，在其制剂生产中，期望使用注射用水。然而，对大多数的吸入制剂和眼科制剂的生产
13、中，使用纯化水就足够了。纯化水也应用于局部用药，外用药和口服制剂中。Chank 解读可以发现这里的界定性原则是比较宽松的，也没有完全限定死。具体的制剂生产需要用什么水，是需要参考该制剂的实际用途的。这里需要解释的一点是生产用水和将水作为相关的“制剂”产品使用的概念是不同的，要求也是不同的。还是回到了水的用途上了。这里建议参考详细的USP对于各种制剂的规格要求通则，以及USP对于各种水的规格标准要求。Another design consideration is the temperature of the system. It is recognized that hot (65 - 80oC
14、) systems are self sanitizing. While the cost of other systems may be less expensive for a company, the cost of maintenance, testing and potential problems may be greater than the cost of energy saved. Whether a system is circulating or one-way is also an important design consideration. Obviously, w
15、ater in constant motion is less liable to have high levels of contaminant. A one-way water system is basically a dead-leg.另一个设计的考虑点就是系统的温度。目前公认高温（65-80）系统能够自我消毒。虽然其他系统的成本可能会比高温系统低，但是其维护成本，测试成本以及潜在的问题会远远大于其在能源上的节约成本。系统是否是循环的，或是单向的，也是设计的一个重要考虑点。很明显，水处于不断运动中将不易有高水平的污染。而单向水系统是典型的“死角”。Chank 解读这里考虑的要素涵盖了温
16、度和系统的状态。对于有基本常识的人来说，都知道的高温循环系统是最为安全的系统。国内对于能源是不在乎的，很多这样的系统保温设计不够，其实都是对能源的浪费。好的工程设计人员应该在最初的设计和安装的时候就应该考虑高温系统的能源节约，设计和安装一些保温系统。这里算是提醒，是否可以鼓励制药企业评估一下自己的无菌水系统，如果开展节能活动，一年下来可以节约多少成本呢？在设计层面，我们更多遇到和关注的问题还是所谓“死角”问题。也就是是否有回路，是否有未循环的储水罐，是否用到卫生阀门，取样点的设置是否合理，对于长的回路，回路的压力在各个角落是否合适来确保流速，管道的设计是否会有静止液体产生（弯管，斜管的角度）。这些在目前的设计考量中，大部分正规的设计单位和公司都会覆盖到。这里需要提醒的是，在制水单元的“潜在死角”问题。大部分的国内公司对于回路前的制水单元的控制是不充分的，经常看到的是一级反渗透的后面用到的阀门是球阀，后面的中间储罐是非循环系统等等。之所以不认为这样的设计是好的设计，是因为这些环节会给系统
