第十四章 抗生素【学习要求】一、 P -内酰胺类抗生素1．掌握青霉素及其盐类的名称、 结构特点、 理化性质及贮存方法2．熟悉半合成青霉素的结构通式及典型药物的结构特点3．掌握苯唑西林钠、阿莫西林的名称、结构特点、理化性质及贮 存方法4．熟悉半合成头孢菌素的结构通式及典型药物的结构特点 掌握头孢哌酮的名称、结构特点、理化性质及贮存方法 .5 .了解非经典的p -内酰胺类抗生素及 P -内酰胺酶抑制剂的结构类型及典型药物了解 P -内酰胺酶抑制剂的作用机制二、 氨基糖苷类抗生素1. 熟悉氨基糖苷类抗生素典型药物的结构特点、 理化性质与稳定 性的关系、临床作用的特点2. 掌握硫酸链霉素的名称、结构特点、理化性质及贮存方法三、 大环内酯类抗生素1. 熟悉大环内酯类抗生素典型药物的结构特点、 理化性质与稳定 性的关系、临床作用的特点2. 掌握红霉素的名称、结构特点、理化性质及贮存方法四、 氯霉素类抗生素1. 掌握氯霉素的名称、结构特点、理化性质及贮存方法2. 熟悉氯霉素衍生物的结构特点和临床作用的特点五、 四环素类抗生素1. 熟悉四环素类抗生素典型药物的结构特点、 理化性质与稳定性的关系、临床作用的特点。
2. 掌握盐酸四环素的名称、结构特点、理化性质及贮存方法六、 其他类抗生素熟悉多粘菌素、林可霉素和克林霉素的结构特点、临床作用的特 点及贮存方法教学内容】一、 P -内酰胺类抗生素（一） 青霉素及半合成青霉素（二） 头孢菌素及半合成头孢菌素类（三）非经典的P -内酰胺类抗生素及 P -内酰胺酶抑制剂二、 氨基糖苷类抗生素三、 大环内酯类抗生素四、 氯霉素类抗生素五、 四环素类抗生素六、 其他类抗生素【学习指导】一、P -内酰胺类抗生素P -内酰胺类抗生素是指分子中含有四个原子组成的 P -内酰胺环的一类抗生素该类抗生素可根据 P -内酰胺环是否并合杂环或并合杂 环的不同而分类主要包括青霉素及半合成青霉素类、头孢菌素及半 合成头抱菌素类、非经典的 P -内酰胺类抗生素及 P -内酰胺酶抑制剂 等三类一）青霉素及半合成青霉素类1、青霉素及其盐类青霉素又名苄青霉素，青霉素 G青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一 类抗生素的总称天然青霉素中以苄青霉素的含量高，效用好，为治 疗革兰氏阳性菌感染的首选药物青霉素的结构母核是由 P -内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而 成，两个环的张力均比较大，另外青霉素结构中羰基和氮原子的孤对 电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻， 使P -内酰胺环破裂，导致青霉素药效降低或失效， 故P -内酰胺环稳定性的好坏直接影响药物的抗菌活性。
另外，在 2 位上有羧基，在 3位上有 2 个甲基， 6 位上有酰胺侧链在学习青霉素稳定性的内容时，应结合药物结构特点，了解在不 同因素影响下的化学反应机制，以及提高青霉素稳定性应采取的措施 和临床使用中应注意的问题影响青霉素稳定性的因素主要有以下几 方面：在碱或酶（如P -内酰胺酶）的催化下，碱性基团或酶中的亲核性 基团向P -内酰胺环进攻， 生成青霉酸青霉素遇到胺和醇时， 胺和醇也同样会进攻P -内酰胺环，生成青霉酰胺和青霉酸酯青霉素在酸性条件下不稳定，发生的反应比较复杂在稀酸溶液（ pH=4.0 ）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试 剂进攻P -内酰胺环，生成中间体青霉烯酸，再经分子重排生成青霉二 酸；在强酸条件下或氯化高汞的作用下，可发生裂解，生成 D-青霉胺和青霉醛从临床角度分析，青霉素不能口服给药，因胃酸会导致酰 氨基侧链的水解和P -内酰胺环开环，使青霉素失去活性另外，青霉素在生产过程中，如制钠盐、冷冻或喷雾干燥时，易引起P -内酰胺环开环， 发生分子间聚合反应， 形成高分子聚合物， 既失去抗菌活性，又成为引起过敏反应的过敏原由于游离的青霉素是一个有机酸，不溶于水，临床上常制成钠盐 或钾盐，以提高水溶性。
青霉素的钠盐或钾盐青霉素的钠盐或钾盐为白色结晶性粉末， 其水溶液在室温下放置， 易分解失效，因此通常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用可用下列方法进行鉴别 1）青霉素酶灭活测定法即观察青霉素在一定条件下，被青霉 素酶水解为青霉酸，从而失去活性，对金黄色葡萄球菌无抑制作用 而用同一方法检查未经灭活的本品应有抑菌作用此法专属性强，灵 敏度高 2）本品的水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素的白色沉淀，此沉 淀能在乙醇、醋酸戊酯、氯仿、乙醚或过量的盐酸中溶解3）药典规定本品的红外吸收光谱应与对照的图谱一致 4 )本品的水溶液显钠盐或钾盐的鉴别反应 本品为抗生素类药应严封，在凉暗干燥处保存2、半合成青霉素 青霉素在长期临床应用中，暴露出许多缺点：对酸不稳定，只能 注射给药； 抗菌谱比较窄， 对革兰氏阳性菌比对革兰氏阴性菌效果好， 在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶使细菌产生耐药性；有严重 的过敏反应等为了克服青霉素的诸多缺点，对青霉素进行了大量的 结构改造工作以母核 6- 氨基青霉烷酸( 6-APA )为原料，采用不同 的酰化剂与 6-APA 反应，改变 C6 上的酰胺侧链，制得了一系列具有 耐酸、耐酶、广谱作用的半合成青霉素。
1) 耐酸青霉素 在酰胺侧链a -碳上引入苯氧基，由于氧原子的 吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移而产生的分解 反应， 从而提高了对酸的化学稳定性 于是以 6-氨基青霉烷酸为原料， 合成了一系列可口服的青霉素类抗生素，典型药物如青霉素V、非奈 西林2) 耐酶青霉素 在酰胺侧链上引入较大的 R 基，由于 R 基有较 大的空间位阻，阻碍酶与青霉素作用，从而保护P -内酰胺环如三苯 甲基类典型药物三苯甲基青霉素，异噁唑类典型药物如苯唑西林它 们不仅耐酶，而且耐酸3) 广谱青霉素 在酰胺侧链a -碳上引入极性基，如氨基、羧基 和磺酸基等，起到扩大抗菌谱的作用，它们除对革兰氏阳性菌和阴性 菌有效外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用如典型药物氨苄 青霉素、阿莫西林(羟氨苄青霉素) 、羧苄西林、磺苄西林等苯唑西林钠本品可用紫外分光光度法鉴别， 即用醋酸-醋酸钠的缓冲液 (pH=3.8 )制成每1ml含50pg的溶液，在水浴中加热 30min，立即放 冷后测定，在 339nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为 0.6 另外水 溶液呈钠盐的鉴别反应本品为抗生素类药应严封，在干燥处保存。
阿莫西林 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右 旋体，其构型为R-构型结构中含有酸性羧基、酚羟基，碱性的氨基， 故呈酸碱两性其0.5%的水溶液pH为3.5〜5.5本品的水溶液在 pH=6 时比较稳定本品为抗生素类药应遮光，密封保存二）头孢菌素及半合成头孢菌素类头孢菌素 C 是由与青霉素近缘的头孢菌属真菌所产生的天然头孢菌素之一它由 D-a-氨基己二酸与7-氨基头抱烷酸（7-ACA ）缩合而 成7-ACA 为头抱菌素类抗生素的基本结构，母核为 p -内酰胺环与 六员的氢化噻嗪环并合而成由于头孢菌素类母核中“四元环并六元 环”稠合体系受到的环张力比青霉素类母核的环张力小，另外，头孢菌素类结构中 C2与C3的双键可与 N］的未共用电子对共轭， 因此头抱菌素类比青霉素类稳定半合成头孢菌素类是由 7-ACA 为原料进行半合成而得到 可进行结构改造的位置有 3-位取代基（R3）、7-酰氨基部分（R］）、7-a氢原子（R2）、环中的硫原子等 R3O.H临床上常用的半合成头孢菌素的品种有头孢哌酮、 头孢噻吩、 头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢曲松、头孢呋辛、头孢他啶、头孢 西丁等。
头孢哌酮 又名先锋必本品加水与盐酸羟胺溶液振摇溶解后，加酸性硫酸 铁铵试液， 显红棕色， 可供鉴别用 反应机理为本品与盐酸羟胺反应， 导致P -内酰胺破裂生成羟肟酸衍生物， 在酸性条件下与硫酸铁铵中高铁离子反应呈红棕色本品为抗生素类药一般制成钠盐的粉针制剂供药用应密封， 冷处保存三）非经典的P -内酰胺类抗生素及 P -内酰胺酶抑制剂 非经典的P -内酰胺类抗生素主要结构类型有碳青霉烯、青霉烯、 氧青霉烷和单环P -内酰胺类等P -内酰胺酶抑制剂也属于非经典的 P -内酰胺类抗生素类 P -内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些P -内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前水解灭活， 这是细菌产生耐药性的主要机制 P -内酰胺酶抑制剂是针对细菌对 P -内酰胺类抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物 它们对P -内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性非经典的P -内酰胺类抗生素如克拉维酸、舒巴坦、氨曲南等二、氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的一类抗 生素这类抗生素的结构特征，都是以碱性的环己多元醇为甙元，与 氨基糖缩合而成的苷类化合物用于临床的氨基糖苷类抗生素，主要 有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、巴龙霉素、核糖霉素和新霉素等。
氨基糖苷类抗生素因分子中具有碱性基团，通常制成硫酸盐供药 用又因分子中有苷键，易发生水解，生成甙元、单糖或双糖，而影 响稳定性本类抗生素具有较大的毒性，主要是损害第八对颅脑神经，引起 不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大另外，对肾也有毒性氨基糖苷类抗生素除链霉素之外，一般多为以一种组分为主体的 多组分的混合物如庆大霉素是小单孢菌产生的抗生素混合物，包括 C1、C1和C2又如卡那霉素，共含有三个组分，即 A、B、C，临床1 1a 2上用的是以 A 组分为主的硫酸盐阿米卡星（又名丁胺卡那霉素）是 将氨基丁酰基侧链引入卡那霉素 A 分子的链霉胺部分得到的半合成衍 生物它们均为广谱抗生素硫酸链霉素本品分子结构为链霉胍和链霉双糖胺结合而成的碱性苷类本品的干燥品在室温条件下比较稳定，水溶液在室温低于 25 °C及pH为3〜7时也比较稳定但结构中存在苷键，在酸性或碱性条件下 容易水解失效碱性溶液中迅速完全水解，在酸性条件下，初步水解 生成链霉胍和链霉双糖胺， 链霉双糖胺再进一步水解生成链霉糖和 N- 甲基葡萄糖胺链霉素分子中有一个醛基，既有氧化性又有还原性即易被氧化 成无效的链霉素酸，同时可被还原剂还原成伯醇基，即双氢链霉素， 曾药用，因毒性较大，已淘汰。
一般碱性水解后，生成的链霉糖经脱水重排，生成麦芽酚，此产 物在酸性条件下与硫酸铁铵溶液的铁离子作用，生成紫红色配位化合 物，可供鉴别O+Fe3+4|j一十30CH3本品加氢氧化钠试液，水解生成链霉胍，与8-羟基喹啉和次溴酸o%h3钠反应，显橙红色本品为抗生素类药应严封，在干燥处保存三、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性抗生素分子中含 有一个内酯结构的十四元或十六元大环，通过内酯环上的羟基和去氧 氨基糖或 6- 去氧糖缩合成碱性苷属于十四元大环的抗生素如红霉素 及其衍生物；属于十六元大环的抗生素如麦迪霉素、交沙霉素、螺旋 霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等这类抗生素由于分子中存在苷键、内酯环或酰基，遇酸、碱均发 生水解而不稳定，可降低或丧失抗菌活性红霉素 红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素， 包括红霉素 A 、B、C 三种 红霉素 A 为抗菌的主要成分， B 的活性较弱， C 不仅活性低且毒性大红霉素A的化学结构是由红霉内酯环（I）的 C3, C5的羟。