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1、皮肤T细胞淋巴瘤治疗进展皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)主要包括蕈样肉芽肿(MF)和Sezary综合征(SS)等。 这类疾病大多恶性程度较低，病情进展缓慢。但晚期由于全身免疫系统异常，继 发感染及罹患第2 种肿瘤的概率明显增加。本病目前尚无法根治，治疗的主要目 标在于维持长期缓解。传统治疗方法可分为局部治疗和全身治疗。局部治疗包括 补骨脂素长波紫外线(PUVA)、维A酸、氮芥、卡氮芥、电子束照射；全身治疗 有化疗、光量子疗法和干扰素(IFN)-a等。早期患者以局部治疗为主，晚期则以 全身治疗为主。随着对CTCL病理发生机制研究的深入。免疫调节异常在疾病进展中的意义 逐渐被认识。 CTCL 细胞为成
2、熟 CD4 型 T 细胞，具有免疫调节能力。通过分泌 Th2型细胞因子.如白介素(IL)-4、IL-5、IL-10等。促进Th2系统，而抑制Thl 系统，并使参与细胞免疫的CD8-T细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突状细胞数量 减少，在局部形成有利于肿瘤细胞生长的微环境。改变这种微环境增强 Thl 反应，将有利于CTCL治疗。细胞因子如IFN-a、IFN-丫、IL 一 12、Toll样受体 (Tolllike receptor， TLR)激动剂 imidazoquinolines、IFN-丫、cDNA 腺病毒载体 TG1042均是基于免疫调节原理的治疗新手段。维A酸类x受体(retinoid x
3、 receptor. RXR)选择性维A酸类衍生物 贝沙 罗汀bexarotene)是第3代维生素A衍生物。因其对RXR具有高度选择性.因此 又被称为rexinoids。贝沙罗汀通过激动细胞核受体RXR,调节基因转录。促进 肿瘤细胞凋亡。贝沙罗汀有凝胶及胶囊两种剂型。临床研究结果表明. 1 贝沙罗汀凝胶外 用安全和有效，对I AIIA期难治性CTCL的总缓解率达54%，除有轻、中度 局部皮肤刺激外，未观察到严重的不良反应。贝沙罗汀胶囊(商品名targretin)(每粒75 mg) 口服后达峰时间约2 h.半衰期 约7 h,含脂食物可增加其吸收。吸收后与血浆蛋白结合率达99%。II期和III期
4、临床试验结果表明，给予贝沙罗汀300mg/(m2d)口服，对早期(I A-IIA)难治性 CTCL的总缓解率为54%，治疗73周后复发率仅13%。不良反应主要为可逆性 高三酰甘油血症(79%)、高胆固醇血症(48%)、头痛(47%)、中枢性甲状腺功能下 降(40%)、白细胞降低(28%)。本药对于难治性进展期患者同样有效，临床试验 表明IIB期患者经300 mg(m2d)贝沙罗汀治疗，总缓解率为57%。欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC)(2004 年)指南中推荐口服贝沙罗汀作为 MF和SS的二线治疗药物，口服贝沙罗汀与PUVA联合治疗(补骨脂素(Psoralen, 一种光敏感性药物)联合使
5、用A波段紫外线(UVA)暴露疗法)可作为I AIIA 期难治性 CTCL 的二线方案 。融合毒素 此类药物由两部分组成，一部分是与靶细胞特异性结合结构 (如 配体、抗体)。另一部分是细胞毒性结构。利用生物工程技术将两部分进行融合。 药物与靶细胞结合后，通过内吞作用进入细胞，释放毒素从而破坏靶细胞。 denileukin diflitox是IL-2与白喉毒素的融合体，对表达IL-2R的肿瘤细胞有杀伤 作用。IL-2R 由 a(CD25, p55)、卩(CD122, p17)和 y(CD132, p64)3 个亚基组成， 这3种亚基的不同组合决定了受体的亲和力。仅含a和y的为低亲和力，不具有 内吞
6、能力；含卩和Y亚基的具中等亲和力；含全部3种亚基的受体具有最高亲和 力和最强内吞作用。恶性T、B淋巴细胞可表达中、高亲和力IL-2R.而正常及 休眠期 T、 B 细胞无此表达。一项III期临床试验以CD25表达率20%的难治性CTCL患者为研究对象， 共入选71例患者，分为低剂量组9 pg/(kgd)和高剂量组18yg/(kgd),每次 连续用药5 d，3周为1个疗程。结果表明总缓解率为30%部分缓解(persistant relief,PR)20%,完全缓解(clinical relief,CR)10%,治疗起效的中位时间为6周(3 27 周)持续缓解中位时间为6.9个月(2.736.1 个
7、月)。研究显示本药有明确的 量效关系，对于II b期及以上患者大剂量组疗效更好。最新的一项II期临床试验表明，对于CD25(-)复发/难治性T细胞淋巴瘤患 者denileukin diftitox同样有效，总缓解率可达45. 5%(n=11, CR 2例，PR 3例)。 其原因可能与CD25(-)细胞表达了由卩及y亚基构成的中等亲和力的II-2受体有 关。不良反应大多开始出现于首个疗程。 denileukin diftitox 主要不良反应有急性 过敏反应(60%，包括呼吸困难、低血压、胸痛、皮肤潮红、瘙痒等)、轻中度流 感样症状(85% )、全身及胃肠道症状(92%，包括寒战、发热、头痛、肌
8、痛、关节 痛、恶心、呕吐、腹泻等)、血管渗漏综合征(25%，呼吸困难)、血栓性疾病(11%)、 感染(56%，研究结果认为与患者基础状况有关，而与治疗无关)、皮损(35%)、 转氨酶升高（17，高于5 倍正常值）。未发现明显的骨髓抑制。低剂量组与高剂 量组不良反应发生率无显著差异。用药前 30 min 常规给予地塞米松、苯海拉明、 对乙酰氨基酚，可显著降低血管渗漏综合征、急性过敏反应和皮损的发生率。denileukin diftitox已获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗难治性 CTCLEORTC（ 2004年）指南中推荐denileukindiftitox作为MF的二线治疗药物，
9、对于 SS 则推荐为一线药物 。单克隆抗体alemtuzumab为人抗CD52单克隆抗体。CD52在恶性B、T淋 巴细胞上均有表达，而在造血干细胞上无表达。有报道恶性T淋巴细胞表面CD52 表达量可达 500 000 分子/细胞。alemtuzumab的II期临床试验中共入选22例MF和SS患者，其中III、W期 患者占86%。治疗目标剂量为30mg/d。每周给药3次，共计治疗12周。结果表 明总缓解率为55%（CR 32%，PR 23%）。血液中Sezary细胞清除率为86%（6/7 例），淋巴结缓解率为56%（6/11例）。红斑型患者的总缓解率为69%，斑块型或 肿瘤型为40 % 。之前曾
10、经接受过2种及以下方案治疗的患者总缓解率为80 % ， 而曾接受过N3种方案治疗者为33%。患者的瘙痒症状自评分平均由治疗前8分 降至2分。主要不良反应为轻、中度输液相关反应，轻度血细胞计数下降以及感 染。鉴于alemtuzumab对难治性进展期MF和SS的疗效，E0RTC（2004年）指南 将其列为MF IVA-IVB及SS二线治疗药物目。TLR 激动剂 imidazoquinolines 是一类合成小分子 TLR 激动剂，在体内可 诱导IFN-a表达，通过调节机体的免疫反应起到非特异性抗病毒和抗肿瘤作用。 咪奎莫特（imiquimod）为TLR7和TLR8的激动剂，可引起浆细胞样树突状细胞
11、 （PDC）向病灶局部迁移，并通过TLR7途径诱导PDC表达IFN-a、肿瘤坏死因子 a（TNF-a）、IL-12等细胞因子，促进Thl免疫反应。5 %咪奎莫特乳剂可用于治疗人乳头瘤病毒（HPV）感染性疾病以及日光性角 化，对多种皮肤肿瘤也有确切的疗效，如黑素瘤、基底细胞癌及鲍恩病。 2005 年Deeths等报告6例I AIIB期MF患者单独或联合应用咪奎莫特治疗的情况。 经过每周用药3次，共12周治疗后， 5例患者的病情均有不同程度的缓解其 中 3 例患者的病变清除率达 75%以上。咪奎莫特的主要不良反应是用药局皮肤 刺激和炎症反应，严重时可以出现出血、破溃。炎症反应的程度与治疗反应呈正
12、相关。基因治疗TG1042是一种第3代无复制功能的人5型腺病毒，其中包含人 IFN-y/cDNA插入片断。通过转染肿瘤细胞，使肿瘤细胞持续表达IFN-y，促进 Th1 免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。 I 期临床试验结果表明， TG1042 对进展期 CTCL和CBCL是安全和有效的。本药的主要不良反应为注射局部出现轻度炎症 反应、轻度乏力、发热和头痛，未发现严重不良反应。靶向治疗及免疫调节治疗已成为人们关注的热点。基于CTCL病理发生机制, 通过人为干预，增强机体细胞免疫，使失衡的免疫系统得以恢复，正常发挥杀伤 肿瘤细胞的功能成为治疗突破点。贝沙罗汀、 denileukin diftitox、a
13、lemtuzumab 等均是通过与肿瘤细胞特异性受体结合，或调节基因转录，或引发机体产生免疫 反应，从而起到杀死肿瘤细胞的作用； TLR 激动剂（咪奎莫特、 resiquimod 及 CpG7909）作用于树突状细胞，具有模拟抗原激活树突状细胞的作用，激活一系 列下游免疫反应；TG1042通过转染肿瘤细胞，使其持续表达IFN-y，从而促进 Th1免疫反应oCTCL治疗方案的选择与其分期密切相关。早期患者肿瘤负荷小， 全身免疫系统尚未遭到破坏，应以局部治疗为主。如不能完全缓解，可加用免疫 调节剂治疗。进展期患者（NIIB期）因免疫系统已受到影响，应积极给予免疫调 节剂治疗，并结合局部治疗和靶向生物治疗。晚期患者可考虑全身化疗及行骨髓 干细胞移植。
