《博路定说明书》由会员分享，可在线阅读，更多相关《博路定说明书（7页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、博路定说明书【通用名】：恩替卡韦片【商品名】：博路定片【适应症】本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病 变的慢性成人乙型肝炎的治疗。【汉语拼音】EntikaweiPian【英文名】：EntecavirTablets【化学名】：其化学名称为2-氨基-9-（1S,3R,4S）-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-1，9-二氢-6H- 嘌吟-6 -酮-水合物。【成份】本品主要成分为：恩替卡韦。【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。【药理毒理】药理作用微生物学作用机制本品为鸟嘌吟核苷类似物，对乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷 酸化成为具有活
2、性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的 天然底物三磷酸脱氧鸟嘌吟核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有 三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3） HBVDNA 正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012m M。恩替卡韦三 磷酸盐对细胞的a、6、0 DNA多聚酶和线粒体Y DNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于 160m M。抗病毒活性在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所 需浓度（EC50）为0.004m M。恩替韦对
3、拉米夫定耐药病毒株（rtL180M,rtM204V）的EC50的中 位值是0.26m M（范围0.01至0.059m M）,而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷 （HIV）无临床相关活性（EC5010m M）。每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期 研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的 病毒DNA保持在不可测水平（病毒DNA水平200拷贝/ml，PCR法）长达3年之久。在任何 使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。耐药性体外研究在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性
4、降低8至30倍。 如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换（rtL180M和/或rtLM204V/I）,再 加上rtT184, rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感受性降低更多 （70 倍。）临床研究核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后， 病毒载量达到300拷贝/mL。HbeAg阳性（AI463022研究，n=219）或HbeAg阴性（AI463027 研究，n=211）的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBVDNA多聚酶的 基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在AI463022
5、研究中，有2名病人发生了病毒学反弹 （HBVDNA从最低上升1个log10），但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载 量达到300拷贝/ml。对血清HBVDNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先 就有拉米夫定耐药变异（rtL180M和/或rtM204/1）的病人中，有7% （13/189）的病人在48周出 现rtI169, rtT184, rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生 变异的病人中，有3名病人在48周之发生了病毒学反弹（HBVD
6、NA从最低点上31个log10）, 多数病人在48周后发生了病毒学反弹。交叉耐药在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦 对拉米夫定耐药（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿 德福韦耐药性变异（HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异）的重组病毒也完全敏感，体外 试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉 米夫定依然保持耐药性。毒理研究遗传毒性在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames 实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使
7、用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细 胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中， 恩替卡韦也呈阴性。生殖毒性在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人 体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦 的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退 行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂 量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）
8、和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠 实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎一胎鼠的毒性作用 （重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨）并观察到额 外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到 对胚胎一胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。 在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对 后代产生影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。致癌性在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露
9、量大约分别是人类最高推荐剂 量（1.0mg/每天）的42倍（大鼠）和35倍（小鼠）。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性 结果。在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。 当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的 3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加；当剂量致人体剂量的40倍时，雌性小鼠的 肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、 狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量 至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿
10、瘤与混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率增加。当剂量 至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤（包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤） 发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率 增加，混合瘤（肿瘤和腺瘤）的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄 性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮 肤纤维瘤。目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。【药代动力学】吸收健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度（Cmax）。 每天给药一次，6-10天后可
11、达稳态，累积量约为两倍。食物对口服吸收的影响进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微 延迟（从原来的0.75小时变为1.01.5小时），Cmax降低4446%，药时曲线下面积（AUC） 降低1820%。因此，本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。药代动力学资料表明，其 表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白 结合率为13%。代谢和清除在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物， 但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450 （CYP450）酶系统的底
12、物、抑制剂或诱导剂。在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下 降，达到终末清除半衰期约需128149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这 表明其有效累积半衰期约为24小时。本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62 73%。肾清除率为360471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤 过和网状小管分泌。特殊人群性别：本品的药代动力学不因性别的不同面改变。种族：本品的药代动力学不因种族的 不同而改变。老年人：一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究（口服本品1.0mg）显示老年 人的AUC较健康年轻人升高29.3%，这很可能是由于个体肾功能的差异所造成
13、的。老年人的用 药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。肾功能不全在不同程度肾功能不全患者（无慢性乙型肝炎病毒感染），包括使用血液透析或持续 性便携式腹膜透析（CAPD）治疗的患者中，单次给药1.0mg本品后的药代动力学结果显示清除 率随肌酐清除率的降低而下降。单次给药1.0mg本品4小时后，血液透析能清除约给药剂量的 13%，给药7天后，CAPD治疗仅能清除约给药剂量的0.3%。肝功能不全在中度和重度肝功能不全（ChildPugh分级B或C）患者（不包括慢性乙肝病毒感 染患者）中，研究了单次给药1.0mg后恩替卡韦的药代动力学情况，肝功能不全患者与健康对照 人群的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此
14、，无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂 量。肝移植后：目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用 稳定剂量的环抱酶素A（n=5）或他克莫司（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能的 改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些病人 中浓度增加的原因。本品与环抱酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被评价。 这些患者在肝移植前、移植中使用本品或在肝移植后使用免疫抑制如环抱酶素A或他克莫司的 同时使用本品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。儿童用药：尚无儿童使用该 药的药代动力学数据。【用法用量】
15、患者应在有经验的医生指导下服用本品。推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本 品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一 次，每次1.0mg（0.5mg两片）。本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。肾功能不全在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低（参 见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率50ml/分钟的患者（包括接受血液透析或CAPD治疗 的患者）应调整用药剂量。见表7。表7：肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（0.5mg）拉米夫定治疗失效（1.0mg） 350每日一次，每次0.5mg每
16、日一次，每次1.0mg30 到50每日一次，每次0.25mg每日一次，每次0.5mg10到到30每日一次，每次0.15mg每日一次， 每次0.3mg血液透析*或CAPD每日一次，每次0.15mg每日一次，每次0.3mg*血液透析后用药肝功能不全肝功能不全患者无需调整用药剂量。治疗的时间关于本品的最佳治 疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。【警告】1.停止治疗后的病情加重：当慢性乙肝病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有 重度急性肝炎发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等 方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。在III期临床试验中， 有一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被允许停药。肝炎急性发作或ALT暴发被定义 为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基线水平。如表8所示：核柑类药物初治病
