卡他莫拉菌感染

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1、卡他莫拉菌感染卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis,MC)也有称卡他布兰汉菌(Branhamellacatarrhalis, BC)是寄居于人类上呼吸道的莫拉菌属的一种细菌， 1970 年分类为布兰汉菌， 1984 年该菌被列为莫拉菌属的一个亚属，称为 Moraxedla(Branhamella)catarrhalis 即卡他莫拉(布拉汉)菌，目前 被广泛接受的命名是M.catarrhalis(MC)即卡他莫拉菌。该菌可引起人类多种感染。如急性中耳炎、上颌窦炎和下呼吸道感染，亦可引起脑 膜炎、心内膜炎、尿道炎，婴儿和儿童眼结膜炎、角膜炎和败血症。称为Moraxedla(Bra

2、nhamella)catarrhalis即卡他莫拉(布拉汉)菌，目前被广泛接受的命名是M.catarrhalis(MC)即卡他莫拉菌。MC菌是 一种革兰阴性双球菌。过去认为仅是健康人呼吸道的正常寄居菌群。近年来被认为是一种重要的呼吸道病原菌，其发率逐年增加，尤其多 见于慢性阻塞性肺病(COPD)患者。据国外报道，MC菌已跃居呼吸道感染的第叁位重要病原菌。国外已建立了 MC感染的血清学检测方 法。症状体征该菌可引起人类多种感染。如急性中耳炎、上颌窦炎和下呼吸道感染，亦可引起脑膜炎、心内膜炎、尿道炎，婴儿和儿童眼结膜炎、 角膜炎和败血症。近来报道MC尚可致男女性生殖泌尿道的感染如前庭大腺脓肿、男性

3、尿道炎等。该菌产生0内酰胺酶的菌株渐多，为临 床治疗带来一定困难。中耳炎：3 岁以前的儿童 80%曾患有至少一次中耳炎。反复出现中耳炎的儿童常伴有语言发育延迟。采用鼓膜穿刺 术对中耳炎致病因子进行多中心研究，20年间美国和欧洲有15个研究中心对穿刺得到的中耳液进行培养鉴定，得到完全一致的结论：中 耳炎的主要致病菌为肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌和MC，其中15%20%为MC。近来采用较细菌培养更敏感的PCR方法对穿刺液 进行鉴定，可能会得到更高的MC阳性率。COPD患者的下呼吸道感染：因为MC与其他奈瑟菌从革兰染色及菌落形态上难以区别，故 直到近15年来，其引起的COPD者下呼吸道感染始被重视

4、。以下证据表明MC感染加速了 COPD的进程：病情加速进展的COPD患者 痰培养革兰染色优势菌为MC，有时甚至为MC纯培养；COPD病情加速的某些患者经气管穿刺吸痰可纯培养出MC；被认为是MC感 染使COPD恶化的患者应用有效的抗菌药后病情改善；痰中有MC的COPD恶化者可检测出对MC的特异性免疫反应。目前估计MC感 染是继未分型流感嗜血杆菌感染造成COPD病情恶化的第二位原因，30%由MC引起。COPD患者在MC感染后的临床表现与其他细菌 感染的表现没有区别，可出现咳嗽、咳痰增加，呼吸困难加重等。痰标本革兰染色细胞内外均可发现大量革兰阴性的双球菌。老年人肺炎： 位于美国及欧洲的研究中心发现M

5、C是引起相当比例的老人肺炎患者的致病菌，因为MC可寄生于呼吸道而不出现任何症状，所以很难 精确判定老人肺炎的比例，但一项前瞻性研究表明老人社区获得性肺炎中10%由MC引起，多数感染者有基础疾病如COPD、心脏衰竭、 糖尿病等。虽然老人发生MC肺炎后病情危重，但暴发性肺炎少见。院内呼吸道感染：20世纪80年代人们即关注到MC可造成院内下 呼吸道感染，已有几起呼吸科病房暴发的报道。这些成年患者往往都有肺心病的基础。对暴发流行的分离菌进行鉴定发现有些暴发是有多 种 MC 菌株引起，而另一些暴发则来自同一克隆，表明 MC 可在人与人之间传播。鼻窦炎：经鼻窦灌洗可得到鼻窦炎患者的标本，培养 发现引起成人

6、和儿童鼻窦炎的致病菌依次为未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和MC。败血症：近来有文献报道MC可致败血症。MC引 起的败血症少见，可发生于任何年龄的人群中，从新生儿到老人，病情表现较大差别，从轻微症状到危及生命。基础疾病是决定预后的关 键因素。在病毒感染后， MC 可引起儿童细菌性气管炎。 MC 还可导致儿童眼结膜炎和角膜炎，其所造成的致死性脑膜炎也有一例报道。疾病病因MC在血平板、巧克力平板等各种培养基上生长良好，菌落呈“冰球”状。菌落光滑、直径13mm，不透明，乳白色，易从培养基 上刮下。本菌无芽抱、无鞭毛，形态上易与其他奈瑟菌属相混淆。MC可产生氧化酶、触酶和DNA酶。菌体基因组DNA中G+

7、C含量 为40.040.3mol%。对MC表面结构的认识有利于阐明细菌的致病机制、人体对细菌的免疫反应过程、疫苗的研制等。将不同地区分离 到的MC经对细菌外膜蛋白(outer membrane protein，OMP)进行纯化、十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析发现其成分高 度相似。主要OMP的特性已经阐明，并用于疫苗的研制。MC外膜包含有类脂-低聚糖(LOS)，由一个类脂A核与低聚糖偶合。95%的分 离菌中含有叁种主要的抗原LOS，根据LOS分子末端连接的糖的不同而分为不同的血清型。LOS可能也是MC致病的毒力成分。大多 数 MC 都表达菌伞，菌伞与人体上皮细胞的糖(神

8、经)鞘脂受体结合，从而黏附在呼吸道上皮细胞上，启动感染的过程。病理生理MC 可引起儿童和成人黏膜感染。细菌自呼吸道定植的部位可向邻近区域扩散出现感染的临床症状。鼻咽部的 MC 可经由欧氏管进 入中耳导致中耳炎。有研究证实引起中耳炎的致病菌包括 MC 在呼吸道的定植是发生中耳炎的首要步骤，然而有病原菌的定植并不一定引 起感染。成人COPD患者MC自正常寄植部位如何移行引起下呼吸道感染的机制尚知之甚少。OMP有A至H等8种主要蛋白，分子 量为(2198)X103/L，具有血凝作用。近年一种新的0MP称为高分子量OMP或称为普遍存在的表面蛋白(ubiquitous surface protein A

9、， UspA)引起了人们的广泛重视，是由两种基因编码，其编码的蛋白序列同源性在90%以上。UspAl编码基因的变异导致其编码蛋白黏附功 能大大降低，纯化的蛋白对HEp-2细胞有亲嗜性，并可与纤连蛋白结合，此表现型的菌株毒力降低；UspA2基因是补体耐受(complement resistance)基因，其蛋白易与玻璃体结合s蛋白结合。动物实验证明这两种蛋白具有将细菌从肺部清除的功能。UspA的两种蛋白是目前研 究最深入的MC蛋白，其作为疫苗的研制仍未成功。MC表面有两种受体分别称为运铁蛋白结合蛋白(TbpA和TbpB)、乳铁蛋白结合蛋白 (LbpA和LbpB)。编码这些蛋白的基因具有部分同源性

10、，而且这些蛋白也存在于奈瑟菌和嗜血杆菌等革兰阴性菌体表面，是为细菌的致病 因子。编码基因的变易或缺失可影响其致病性及免疫原性。MC产生的0内酰胺酶不仅保护着细菌产生的各种致病性的酶，而且使得其他 严重呼吸道合并感染如肺炎链球菌、未分型流感嗜血杆菌感染对青霉素治疗无效。细菌间可发生与耐药相关性的基因传导，如 Bootsma 等 发现 MC 与革兰阳性微生物偶有交叉耐药基因存在。此现象表明 MC 具有间接致病性。事实上，因上述情形而治疗失败已有报道，说明 无论MC是纯培养阳性，还是混合培养阳性都具有重要的临床意义。老年患者痰标本常可分离出补体耐受菌株。补体耐受可认为是MC的 一种致病因素：儿童 8

11、9%的下呼吸道分离 MC 菌株对补体介导的杀灭作用具有耐受性；而上呼吸道分离菌则多数敏感(58%)。补体耐受菌 株可与人玻璃体结合蛋白结合形成阻碍补体攻击的膜复合物，从而抑制补体的最终通路。诊断检查诊断：根据各系统的临床表现、实验室检查等可判断感染发生的部位，细菌培养到MC为确诊依据，应注意有基础疾病和免疫力低下 的患者感染的临床表现可不典型。要依赖痰菌培养生化鉴定和涂片革兰染色，有条件者可进行分子生物学检测。实验室检查：细菌学检测应根据不同的感染部位尽早获得标本并进行细菌学鉴定。传统方法是根据糖类的降解反应及硝酸盐还原试验， 此法需要大量细菌，耗时长，且易出现假阳性。近年来不断推出快速、准确

12、、简易的方法，如改良糖类降解试验；产色底物快速酶试验； 丁酸盐油脂水解试验；丁酸酯酶试验。其中： Bacto-TB 水解试验具有特异、实用、简单、费用低等优点，可对 MC 作出快速鉴定。基于 LPS 的血清学分型、 0 内酰胺酶蛋白等电聚焦、蛋白外膜电泳谱均已用于 MC 的表现型鉴定。最近基于核酸多态性的限制酶分析、巨限 酶(macrorestriction enzyme)和脉冲场凝胶电泳(PFGE)技术也为细菌学检测提供了有力武器。菌株特异性DNA探针也已试用于临床。片段 长度多态性分析(FLPA)和自动化核型分析系统用于临床分离菌的鉴定发现，耐药MC为同种间的异质基因，是来自于某一克隆的成

13、功繁殖。 此外，利用PCR和16S rRNA基因测序可精确鉴定MC。同时测定叁种或更多种常见致病菌的多重(multiplex)PCR技术也已经在临床应用。 血常规检查白细胞数和中性粒细胞数显着增高，可有核左移。但免疫低下等机体反应较低者或老人和小儿等白细胞也可不高。影像学检查 可用于肺部、鼻窦等感染的辅助诊断。其他辅助检查：肺部感染时， X 线胸片可见异常病变。治疗方案自1970年代以来产生0内酰胺酶的MC菌株在美国和欧洲迅速增加，是细菌耐药性出现的一个实例。对产生0内酰胺酶的MC株, 即使药敏实验对氨苄西林敏感也要避免应用氨苄西林，因为氨苄西林可诱导 MC 产生0 内酰胺酶。 MC 所致许多

14、感染均可口服抗生素治 疗。 MC 对以下药物通常是敏感的：阿莫西林-克拉维酸、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲噁唑)、四环素、第二代口服头孢菌素、大环 内酯类、氟喹诺酮类等。 MC 也对替卡西林、哌拉西林、注射用头孢菌素、氨基糖苷类抗生素敏感。对青霉素、氨苄西林、万古霉素、克 林霉素和林可霉素耐药。因此对MC菌感染者，建议首选头抱唑林和(或)氨基糖苷类抗生素。此外，对于原发病的治疗，增强抵抗力、加 强营养支持疗法等亦十分重要。并发症并发呼吸衰竭和循环衰竭。预后及预防预后：患者多有基础疾病如肺心病、肿瘤、糖尿病等。病死率高达 21%。预防：儿童和成人感染后会产生特异性IgG，可能具有保护作用。M

15、C感染的动物模型表明用小鼠经黏膜免疫较之全身免疫效果更好。 OMP成分中的B1，CopB/OMPB2, LbpB，OMP CD,OMP E，OMP G，TbpB和UspA都曾用于疫苗的研究，但均无确切结论。估计研制 出可用于临床的有效的疫苗仍需 10 年时间。流行病学随着抗生素、激素及免疫抑制剂的广泛应用，使人体寄生菌与宿主之间的关系发生了变化，院内感染率明显增加。由于肺部感染的致 病菌与患者口咽部寄居的菌群密切相关，所以 MC 菌可在条件适宜时致病。 COPD 患者，久病体弱，长期应用广谱抗生素和激素，呼吸 道防御功能及机体免疫力降低，使细菌进入下呼吸道而引起感染。人体的MC带菌率与年龄有关

16、，健康成人上呼吸道带菌率为1%5%, 有慢性肺部疾病者痰培养MC阳性率高于健康成人。婴儿在鼻咽部常有MC定植，冬季在病毒感染的基础上更易有MC定植。婴儿鼻咽 部 MC 定植率因不同地区而有较大的差别，如在纽约为 66%，而在澳大利亚的 Darwin 郊区则高达 100%，此差异可能与环境卫生条件、 人种基因的不同、宿主因素等有关。鼻咽部的MC可导致儿童反复发生中耳炎。应用分子流行病学包括基因组限制性酶切分析(REA)、脉 冲场凝胶电泳、 PCR 等方法研究发现，婴儿及患有慢性肺部疾病的成人，呼吸道 MC 呈动态性变化，即原有的 MC 不断被清除而新的 MC又会出现，表明免疫反应使得人体可以识别并清除MC。MC院内感染可通过呼吸道传播，有证据表明MC在痰液中可生存3星期 以上，所以呼吸病房尤易造成人与人间的传播。