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1、药用辅料羟丙基甲基纤维素在制剂中的应用一、前 言 药剂辅料不仅是原料药物制剂成型的物质基础，而且与制剂工艺过程的难易程度、药品质量、稳定性、安全性、释药速度、作用方式、临床疗效以及新剂型、新药途径的开发密切相关。新药用辅料的出现往往推动着的提高以及新剂型的发展。药用辅料羟丙基纤维素(HPC)是由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压下反应而得的非离子型纤维素醚。根据其取代基羟丙氧基含量的高低,其分为低取代羟丙基纤维素(LS-HPC或L-HPC)(中国药典称其为羟丙纤维素,规定其羟丙氧基含量为7.0% 16.0%),和高取代羟丙基纤维素(H-HPC;USP/NF中则为HPC)(USP/NF中规定其羟丙氧
2、基含量不得超过80. 5%;JP中则规定为53. 4% 77.5%)。L-HPC和H-HPC均为白色或类白色粉末,无臭,无味,无毒安全,具有良好的抗菌性。L-HPC在水中溶胀成胶体溶液,在乙醇、丙酮或乙醚中不溶,具有黏合、成膜、乳化等性质,主要被用作崩解剂和黏合剂;而H-HPC常温下溶于水和多种有机溶剂,具有良好的热塑性、黏结性和成膜性,所成的膜坚硬、光泽度好、弹性充分,主要被用作成膜材料和包衣材料等。 羟丙基甲基纤维素( HPMC) 是纤维素衍生物，也是目前国内和国外最受欢迎的药用辅料之一，由于它相对分子质量和黏度的不同，具备乳化、黏合、增稠、增黏、助悬、胶凝和成膜等特点和用途，在制药技术中
3、用途广泛。二、HPMC的基本性质 羟丙基甲基纤维素 ( HPMC) ，HPMC为白色或乳白色、无臭无味、纤维状粉末或颗粒,干燥失重不超过10%,能溶于冷水而不溶于热水,在热水中缓缓膨胀、胶溶,形成粘稠的胶体溶液,冷却为溶液,加热时相应地成为凝胶。HPMC不溶于乙醇、氯仿和乙醚,溶于甲醇和氯甲烷混合溶剂中,也溶于丙酮,氯甲烷和异丙醇的混合溶剂以及其它一些有机溶剂中。其水溶液能耐盐(其胶体溶液不被盐类破坏),1%水溶液的pH6一8。HPMC分子式为 C8H15O8-( C10H18O6) -C815O，相对分子质量约为 86 000。本品为半合成材料，是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚。HPMC
4、属于一种非离子型纤维素醚，它的溶液不带离子电荷不与金属盐或离子)*+, 是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚 ; 具有许多其他辅料所不具备的特性。它有优异的冷水水溶性，在冷水中稍加搅拌便能溶解成透明的溶液，反而在60 以上热水中基本不溶解，仅能溶胀,它是一种非离子型纤维素醚，其溶液不带离子电荷，不与金属盐或离子有机化合物作用，它在制剂生产过程中不与其他原辅料反应；它具有较强的抗敏性，且随分子结构内取代度的提高，其抗敏性更强，也更稳定；它还具有代谢惰性，作为药用辅料，不被代谢，不被吸收，故在药品食品中不提供热量，对糖尿病患者需用的低热值、无盐、无变原性药品及食品具有独特适用性；它对酸和碱比较稳定，
5、但若 PH 值超出211并同时受较高温度影响或存放时间较长，其黏度则会降低；其水溶液能提供表面活性，呈现出适度的表面张力与界面张力值；它在两相体系中具有有效的乳化作用，可作为有效的稳定剂和保护胶体；其水溶液具有优良的成膜性能，是片剂和丸剂的良好包衣材料。由它形成的膜具有无色、坚韧的优点，加入甘油还可提高它的可塑性。三、HPMC的优点HPMC 在国内外已成为用量最大的药用辅料之一，是由于 HPMC 具有其他辅料所不具备的优点。水溶性 可溶于 40 以下的冷水或 70%乙醇中，60 以上热水中基本不溶，但可凝胶化。化学惰性 HPMC 属于一种非离子型纤维素醚，它的溶液不带离子电荷不与金属盐或离子有
6、机化合物作用，因此在制剂生产过程中，其他的辅料不与其进行反应稳定性 对酸和碱都比较稳定，可在 p H 3 11 之间长期贮存，其黏度无明显变化。HPMC 的水溶液具有抗霉作用，在长期储存过程中可保持较好的黏度稳定性。制剂辅料采用 HPMC 的药品，其质量稳定性比采用传统辅料( 如糊精、淀粉等)的药品更优。4 黏度可调节性 HPMC 的不同黏度衍生物可按照不同的比例配合，它的黏度可按照一定的规律变化，并具有良好的线性关系，因此可以根据需求进配比选择。2. 5 代谢惰性 HPMC 在体内不被吸收不被代谢，不提供热量，因此是安全的药用制剂辅料。. 6 安全性 一般认为 HPMC 无毒、无刺激性的材料
7、.四、HPMC 在制剂中的应用4.1 作薄膜包衣材料和成膜材料HPMC具有良好的成膜性，它所形成的膜透明、坚韧，生产时不易粘连，尤其对易吸潮、不稳定的药物，用它作隔离层可大大提高药物的稳定性，防止片子变色。用 HPMC 作薄膜包衣片材料，其包出的片剂同糖衣片等传统包衣片比较其掩盖药味、外观等性能无显的优势，但是其硬度、脆碎度、吸湿度、崩解度、包衣增重等质量指标较优。HPMC具有成膜性能好,化学性质稳定和无毒等优点,可选用其某种条件的水溶液或有机溶液包衣,包衣时不易粘连,包衣片在高温(80)及一足、湿度下也无相互粘连、发霉、外观变化及崩解延长等现象,不仅适合高硬度片心包衣,增加玉米阮底膜后还可对
8、松片进行包衣,而且该双层膜不仅不会影响片剂在体内的崩解,贮存时抗湿效果还会更加理想f6。另据报道71,HPMC薄膜无味、无臭、柔韧、不易破碎,该薄膜不受光、空气、热、适当湿度的影响,具有理想的薄膜包衣材料所应具有的特性。HPMC不仅可单独作为薄膜包衣材料使用,为了满足某些薄膜的质量要求,还可与其它薄膜包衣材料混合使用。由于HPMC在胃肠液中和在有机溶剂中具有特殊的溶解性以及杰出的成膜能力、正常的崩解时间,故得到人们的广泛承认。包衣方法可选用空气悬浮包衣或平锅喷雾包衣,常用薄膜包衣溶液的浓度为24%(W/V),使用HPMC进行薄膜包衣不仅会提高生产效率,还可避免包糖衣所出现的一些难以解决的问题。
9、用HPMC包衣的实例较多,如胰酶片,四环素片等,既适用于一般片剂的包衣,改变包衣溶液组份又可对肠溶性片剂、丸剂包衣。4. 2 作黏合剂和崩解剂 HPMC作为黏合剂可降低药物的接触角，使药物易于润湿，且其本身吸水后能膨胀数百倍，故能显著提高片剂的溶出度或释放度。) 具HPMC 有较强的黏性，对于质地酥松或脆硬的原料可增强其颗粒黏性，改善其可压性。本品低黏度者可作黏合剂和崩解剂，高黏度者仅作为黏合剂，用量因型号和要求而异，一般用量为25。低黏度的 ,HPMC 在水中溶解，形成澄明至乳白色具有黏性的胶体溶液，可直接作为黏合剂，用 HPMC 的水溶液与一定浓度的乙醇可制成 HPMC 复合黏合剂，能在颗
10、粒表面形成一层薄膜，有利于保持药物的稳定性，特别适合于作不稳定药物的黏合剂。如：将2的HPMC 水溶液与55的乙醇溶液混合，用于阿莫西林胶囊的制粒，可使阿莫西林胶囊的平均溶出度从不加HPMC 的38上升至90%用代HPMC 替原来的淀粉糊作黏合剂，用低取代羟丙基纤维素 作溶出度促进剂，可提高布洛芬片的溶出度。阿司匹林肠溶片有酸析出以及溶出度下降的问题，针对这一问题，用 对阿司匹林肠溶片素片处方进行改进，同时以2的HPMC 醇溶液代替明胶作隔离层，可使阿司匹林肠溶片的溶出度从原来的76.4上升到97.5制剂稳定性和质量都有了很大程度的提高，HPMC 的乙醇液及水溶液能提高药物溶出度，这主要由于它
11、具有助悬性和表面活性，降低了溶液与固体药物间的表面张力，增加了润湿度。4. 3 作助悬剂 本品高黏度级别作为助悬剂制备的混悬型液体制剂，助悬效果好，易再分散，不黏壁，絮凝颗粒细腻，其常用量为 0. 5% 1. 5混悬型液体制剂是临床上常用的剂型，为难溶性固体药物分散在液体分散介质中的非均相分散体系。该体系的稳定性决定了混悬型液体制剂质量的优劣。HPMC体溶液能降低固液界面张力，降低固体微粒表面自由能，使非均相分散体系趋于稳定，是一种优良的助悬剂。用HPMC制备的炉甘石洗剂，固体微粒疏松，质地细腻均匀，振摇能使沉降物重新分散如初。与甲基纤维素相比，羟丙基甲基纤维素具有形成溶液更加澄明的特点，只有
12、极少量不分散性的纤维状物存在因此 HPMC 也常用于眼科制剂的助悬剂。4. 4 作阻滞剂缓控释剂和致孔道剂 本品高黏度级别用于制备亲水凝胶骨架缓释片混合材料架缓释片的阻滞剂和控释剂，有延缓药物释放的作用，其使用浓度为 10% 80% 。低黏度级别作为致孔道剂用于缓释或控释制剂，这类片剂的治疗作用所需的初始剂量可迅速达到，然后发挥缓释或控释作用，有效的血药浓度在体内得到维持。羟丙基甲基纤维素遇水后水化形成凝胶层，药物从骨架片中释放的机制主要有凝胶层的扩散和凝胶层的溶蚀两种。以 HPMC 为缓释材料，制备了卡维地洛缓释片。羟丙基甲基纤维素目前也大量应用到了中药的缓释骨架片中，以中药有效成分、有效部
13、位和单方制剂居多4.5 作增稠剂和胶体的保护胶 本品作增稠剂时常用百分浓度为 0. 45% 1. 0% ，还可以增加疏水胶的稳定性，形成保护性胶体，防止粒子聚结、凝聚，从而抑制沉降物的形成，其常用百分浓度为0. 5% 1. 5% 。4.6 作胶囊剂囊材 通常胶囊剂的胶囊壳囊材以明胶为主。明胶囊壳生产工艺简单，但存在对湿、氧敏感药物保护作用差，药物溶出度降低，在贮藏过程中囊壳会产生崩解延迟等一些问题和现象。于是近年来，用 HPMC空心胶囊代替传统明胶空心胶囊的呼声越来越高，已有资料证明后者不适用于充填具吸湿性的和对潮湿敏感的药物及可引起明胶分子交联的药物。但是能否代替的关键是药物的溶出是否受阻。
14、通过对 HPMC 胶囊与明胶胶囊的体外溶出度进行比较，发现试验后，HPMC胶囊有较高的溶出度，最高可超出他种胶囊10%左右，HPMC胶囊的平均溶出时间明显缩短，HPMC 的崩解是整个囊壳同时崩解，而明胶囊壳的崩解是先在网状结构处崩解，之后才是整个囊壳的崩解，因此 HPMC 囊壳更适合用于速释制剂的囊壳HPMC 胶囊与明胶胶囊无显著差异，即 HPMC 胶囊可部分替换传统明胶胶囊，同时也提示在制备靶向制剂时 HPMC胶囊有较明显的优势。以 HPMC制备的胶囊壳与明胶胶囊壳相比，其稳定性、对粉体的保护能力均优于后者，且碎片发生率也低于后者，因此更适合用于干粉吸入剂。4. 7 作生物黏附剂 生物黏附技
15、术应用辅料具有生物黏附性的聚合物，通过黏附于生物黏膜，增强制剂与黏膜接触的持续性和紧密性，使药物缓慢释放，并由黏膜吸收，达到治疗目的，眼下广泛地应用于治疗胃肠道、阴道、口腔黏膜等部位的疾病。 胃肠道生物黏附技术是近年来发展起来的新型给药系统，它不仅使药物制剂在胃肠道的滞留时间延长，而且使药物与吸收部位细胞膜的接触性能提高，改变细胞膜的流动性，使药物对小肠上皮细胞的穿透力增强，从而提高药物的生物利用度。用 HPMC和卡波姆制备的萘哌地尔生物粘附性缓释胶囊，其内容物与大鼠离体胃肠组织的黏附力明显大于普通胶囊。用亲水凝胶HPMC与蜡、脂肪酸等混合,制成胃内漂浮胶囊(片)剂,服用后,胃液与胶囊(片)荆
16、表面的HPMC发生水合,形成凝胶,并使制剂的体积增大,其结果形成的凝胶阻止了制剂的崩解,控制了外围胃液的进一步渗人和凝胶中药物的扩散速率。水合后的凝胶松密度小于胃液,可达到流体动力平衡状态,在胃液中保持漂浮于液面上,减轻药物对胃壁的刺激.随着胃液逐步向里渗入,又有胶体水合,药物的溶解和扩散持续进行,由于胶体的水合和药物的溶解、扩散是逐步进行的,故可达到药物控制释放的目的,保持稳定的血药浓度。 口腔生物黏附制剂也是近年来研究较多的新型给药系统，口腔生物黏附制剂可将药物黏附于口腔患处，既延长药物在口腔黏膜的停留时间，也可起到对口腔黏膜的保护作用，达到较好治疗效果，提高药物的生物利用度，以苹果果胶、壳聚糖、卡波姆 934P、羟丙基甲基纤维素( HPMC K392) 和海藻酸钠为生物黏附材料，冻干法制备胰岛素口腔黏附双层片。所制胰岛素
