药物合成综述

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1、药物合成反应综述前言“药物合成反应”是我国药学教育发展中的一个亮点，至今尚未找到国外药 学本科中类似的课程实例。这门课程指导学生在学习完有机化学基础上继续学习 的化学药物以及中间体制备中重要的有机合成反应和合成设计原理，为药学的学 习打下基础。药物合成技术是以有机合成药物作为研究对象，主要任务是研究药 物合成反应的机制、反应物结构、反应条件与反应方向和反应产物之间的关系， 反应的主要影响因素，试剂特点，应用范围与限制等；探讨药物合成反应的一般 规律和特殊性质以及各基本反应之间的关系。这为制药以及药物的研究做出了很 大的贡献，同时也为新药的开发以及改进生产工艺打下坚实基础。关键词：药物合成反应

2、反应机理 药物合成反应分类 应用特点1 药物合成反应分类按官能团的演变规律分类经过化学反应，有机化合物分子中引入某些原子或 原子团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化、烃化、酰化、 缩合、氧化、还原、重排等反应类型。下面介绍几个在药物合成中的典型的反应， 这是合成药物的基本方法。1.1 卤化反应一、卤化反应的概念在有机化合物分子中建立碳-卤键的反应称为卤化反应。卤素原子的引入可 以使有机化合物的理化性质、生理活性发生一定变化，同时它又能容易地转化成 其他官能团，或者被还原除去。因此，卤化反应在药物合成中的应用非常广泛。二、卤化反应的类型1. 加成反应:氯或溴素对烯烃的加成是药物

3、合成中最重要的卤素加成反应。2. 取代反应:有机化合物分子中的氢原子被其他原子或基团所代替的反应称 为取代反应。3. 置换反应:有机化合物分子中，氢以外的原子或基团被其他原子或基团所 代替的反应称为置换反应。三、常用卤化剂及其特点1氯化亚砜：是常用的良好试剂，反应活性较强，可用于醇羟基和羧羟基 的氯置换反应，因为反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无 残留物，产品易纯化。但是，大量的氯化氢和二氧化硫逸出，会污染环境，需进 行三废除理。2五氯化磷：可将脂肪酸或芳香酸转化成酰氯。由于反应生成的 POCl3 一 般借助分馏法去除，故要求制得的酰氯沸点应与 POCl3 的沸点有较大差距。

4、以利 得到较纯的产品。由于五氯化磷的选择性不高，在制备酰氯时，羧酸分子中不应 含有羟基、醛基、酮基、烷氧基等敏感基团以免发生氯置换反应。3三氯化磷：本氯化剂的活性较五氯化磷小，可用于醇羟基的氯置换反应 和脂肪酸的羧羟基的氯置换。4. 三氯氧化磷：又称磷酰氯，分子式为P0C13。该试剂与羧酸作用较弱， 但易与羧酸盐类反应而得相应的酰氯。因反应中不生成氯化氢，故宜于制备不饱 和酸的酰氯衍生物。5. 有机磷卤化物试剂三苯膦卤化物）和亚磷酸三苯酯卤化物：它们均具有活 性大，反应条件温和等特点，且反应中不生成HX,因此没有由于HX存在而引起 的副反应。1.2 酰化反应一、酰化反应的概念在有机物分子结构中

5、的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反 应，酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、酯、或硫醇酯。酰基是指从含氧的 无机酸和有机羧酸或磺酸等分子中除去一个或 n 个羟基后所剩余的基团。二、酰化反应的类型（一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分氧酰化、氮酰化和碳酰化。氧酰化：羟基氧原子上氢被酰基取代的反应为氧酰化，生成的产物是酯，也 称酯化反应。氮酰化：氨基氮原子上的氢被酰基取代的反应为氮酰化，生成的产物是酰胺。碳酰化：碳原子上的氢被酰基取代的反应为碳酰化，生成的产物是醛、酮或 羧酸。（二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为直接酰化法（直接将酰基与 有机化合物相结合）和间接酰化法（将酰

6、基的等价体与有机化合物相结合，酰基等 价体的结构中潜在的被屏蔽的酰基经处理可恢复成酰基）；根据所引入的酰基不 同，酰化反应可分为甲酰化、乙酰化、苯甲酰化等。三、常用酰化剂在药物合成中常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐和酰卤四种类型。（一）羧酸类：羧酸是一类活性较弱的酰化剂，一般适合于醇类和碱性较强的胺类的酰化。在药物合成中常用的有甲酸、乙酸等酰化活性较强的羧酸。（二）羧酸酯类：羧酸酯的活性虽不如酰氯、酸酐，但易于制备，且在反应 中与氨基物不能成盐。所以，在药物合成中以羧酸酯作为酰化剂常被使用。（三）酸酐类：酸酐是较强的酰化剂，用于胺类、醇类或酚类的酰化反应。 常用的酸酐类酰化剂有乙酸酐、丙酸酐、

7、邻苯二甲酸酐等。（四）酰卤类：酰卤为强酰化剂，其中以酰氯应用最多，主要用于活性较小 的胺类、醇类或酚类的酰化。常用的酰氯有乙酰氯、苯甲酰氯、碳酰氯、对甲基 苯磺酰氯、对乙酰胺基苯磺酰氯等。1.3 重排反应一、重排反应的概念在一些有机反应中，反应底物分子在进攻试剂或反应介质的影响下，其中一 个原子或基团在分子中发生位移或碳骨架发生改变，从而生成与原反应物分子的 组成相同但是结构不同的新分子，这类反应称为重排反应。迁移基团带着一对电 子的迁移称为亲核重排；迁移基团不带电子对的迁移称为亲电重排；迁移基团带 着一个电子的迁移称为自由基重排。二、重排反应的类型（一）按反应历程分类根据迁移基团的亲核、亲电

8、或是自由基的性质，重排反应可分为亲核重排、 亲电重排和自由基重排。（二）按迁移基团的迁移相对位置分类 按迁移基团迁移的相对位置，重排反应可分为1，2-迁移重排、1，3 迁移重 排、1，5-迁移重排，以及 3，3-迁移重排、3，5-迁移重排等。（三）按不同元素之间的迁移分类 这种分类方法是按迁移始点和终点元素的不同进行分类的，如片呐醇重排是 迁移基团由碳原子迁移到碳原子（C-C）,霍夫曼重排迁移基团由碳原子迁移到 氮原子（Cf N）,还有C-0、N-C、O-C等。三、重排反应的特点（一）剧烈性：重排反应的形成是不稳定因素影响的，可以看做与电荷有关， 电子运动频繁，故重排反应比较剧烈。（二）瞬间性

9、：由于电荷的移动速度极快，以及出没无常，导致重排反应瞬 间完成。三）复杂性：很多重排的产物比较复杂，这是由于许多重排机理尚不十分明了，尚无定论所致。（四）不可测性：一些重排反应产物没有遵循重排规则，而是出现其他的产 物，这使得重排产物出现不可测性。2 合成设计原理内容“合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的种种方法进行评 价和比较，从而确定一条最经济的合成路线。合成设计的思想方法和原理包括了 对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对研究中意外 出现的结果所做的创造性思维方式。2.1 合成路线的评价在生产上，合成一种药品一般要考虑原料的来源、成本、产物的产率、中间

10、 体的稳定性、分离的难易、设备条件、安全性及环境保护等因素。一条能以最少 人力、物力和时间，而且方便和安全的多步分应路线将成为理想或较理想的合成 路线。因此，评价合成路线的基本标准是效率和安全，而 “反应步数”和“反 应总收率”是衡量各路线效率的最直接方法。（一）转化率：对某一组分来说，如A组分，反应物所消耗掉的物料量与投入反应的物料量之比称为该组分 A 的转化率，一般以百分比例来表示：A 的转化率=反应消耗 A 组分的量/投入反应 A 组分的量*100%（二）收率：某主要产物实际收得的量与投入原料计算的理论产量之比值，也 以百分比例表示：收率=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*10

11、0%（三）总收率：总收率是各步收率的乘积。此外，反应的排列方式也直接影响 产物的总收率，通常采用现行法和收敛法。线性法是由原料经连续的几步反应获 得产物的方法，又称连续法。收敛法或汇聚法是指原料经两个或两个以上的反应 平行进行，分别获得的产物再进行进一步反应的方法，又称为平行法。一般说来， 在反应步数相同的情况下，收敛法的总收率高于线性法。2.2 开发新药随着社会经济的进步和生活水平的提高，人们对康复保健也不断提出新的和 更高的要求，这就要求制药技术不断进步，不断生产出品种更多、疗效更好的新 药，以满足需求。如今，新药和新药开发企业在医药产业中具有极其重要的地位。 药物品种多、更新快，在发达国

12、家，新药销售占药物总销售的 80左右，这告 诉我们新药的研究成为医药产业的首要任务。药物一般是由化学结构比较简单的 化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得（称为全合成）；或由已知具有 一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得（称为半合成）。在 新药的开发中，可利用药物合成技术进行开发研究。2.3 改进生产工艺生产工艺的改进是针对已投产的药物，主要是指产量大、应用面广的品种， 对这些类型的药物生产要研究开发出更先进的新技术路线和生产工艺，主要集中 在产品收率、三废治理和经济效益方面。在生产上，合成一种药品一般要考虑原 料的来源、成本、产物的产率、中间体的稳定性、分离的难易、设

13、备条件、安全 性及环境保护等因素。工艺上采用药物合成反应相关的知识，可以减少生产上的 投入，同时可以得到更多的产品，实现少投入高产出的生产。利用药物合成技术 可以减少在生产上出现的副产物，以及减少生产原料的浪费，从而节省能源，提 高生产效率。3 药物合成反应的特点（一）反应条件温和、操作简便、收率高反应条件温和是指在常温、常压、中性介质中就可以完成反应。既可以节约 能源，又能简化设备和操作程序。收率高才具有经济效益和竞争能力，实现高产 率的生产。（二）具有较高的选择性对于逆合成分析来说，尤其在正向反应审查时，必须考虑选择性控制的问题， 包括：化学选择性、区域选择性、立体选择性。1. 化学选择性

14、?CICH2CH?- V (CH八COOCs H,(1)ClbOHCrfVPy/CHgCbr. t(空温化学选择性是一种区别基团的反应选择性，也就是指反应试剂对不同官能团或处于不化学环境的相同官能团的选择性反应。例如，两种不同的还原剂四氢铝OHLiAlHA/Et2OI C1CH? CHg ch CCHfCH2 OHOH/E(JHI* C1CH2CHzCH(CH3 )aC(XXZ2 h&锂和硼氢化钠(1)分别与 7-氯 5-羰基辛酸乙酯反应，由于前者反应活性高，它可把醛、酮、羧酸均还原为醇，而后者反应活性低一些，它只对醛、酮还原。又如， 间-羟甲基苯酚(2)中，两个羟基的氧化活性不同，选择合适的

15、氧化剂，可以选择 性氧化伯醇为醛，而酚羟基不受影响。2. 区域选择性区域选择性是指试剂对作用物(也可称为底物)分子中两种不同部位的进攻， 从而生成不同的产物。如羰基化合物的两个 d 一位，不对称环氧乙烷衍生物两侧 位置上的选择反应以及 d，B 不饱和体系的 1，2 一和 1，4 一加成反应等。例如 在乙酰乙酸乙酯(3)分子中，羰基有两个d 一位碳原子，其中一个o：碳原子上 连有吸电子基(如酯基)，使该a 一位亚甲基活化，在碱的作用下发生指定的反应,II IIEtONa/n-BuBrII CHA?CH,COEt 邑 * CHCCHCOEt从而达到区域选择的目的。Bli 113. 立体选择性在合成设计中，立体选择性控制涉及手性目标分子的合理合成设计及其正向 反应的实施，所以在逆合成设计中要成分考虑如何很好地控制立体选择性。立体 选择性指的是在给定条件下，产物为唯一的立体异构体或某种立体异构为主。在 立体反应中，往往产生两种以上的异构体，而不同的异构体具有不同的药理活性， 因此要采取特殊的方法和试剂，尽量提高单一立体异构产物的比例，从而加大的 提高生成产物的有效产率。例如对溴苯胺的合成，产物主要是对溴乙酰苯胺，然后水解除去乙酰基即得对溴苯胺，合成反应如下：4 药物合成反应发展趋势（一）药物合成反应实现药物绿色化生产传统药物在生产上存在很大的缺陷