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1、口服抗凝药物异同目前国内上市的口服抗凝药物包括维生素K拮抗剂华法林；直接凝血酶抑制剂达比加群；直接Xa因 子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班。其中非维生素K拮抗剂类口服抗凝药物在各类指南中的推荐优先级别越 来越高，在临床实践中也许久不见一个使用华法林的患者。下面就从药学特点到临床应用的角度一起分析一下这两 类药物的异同。一、药学特点不同1、药效学不同华法林通过干扰维生素K代谢，非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子11（凝血酶原）、VII、IX、X的肝脏合成 发挥抗凝作用。直接IIa因子抑制剂（达比加群酯）和直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班）分别针对 性地抑制凝血瀑布中单个凝血因
2、子Ila和Xa而发挥抗凝作用。I a 因子抑制剂达比加群酯以浓度依赖的方式强效、可逆、特异性地直接抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用。而 直接Xa因子抑制剂通过抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成，对体内已经存在的凝血酶无干扰作用，因此， 对机体正常的生理性止血功能和凝血酶凝血以外的其他功能影响较小。由于 Xa 因子处于凝血瀑布的上游，因此抑 制Xa因子较抑制Ila因子更加高效和安全。2、药动学不同华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时间长；个体对华法林的治疗反应与基因型有关；华 法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服
3、药依从性差。但是对于特殊类型患者如肝肾功能不全或者依从性差的患者，可以依据国际标准化比值（INR）调整 药物的剂量。相比于华法林，NOACs的药代动力学特性更稳定，受药物、食物等因素的影响小，而且起效与失效速度快，不 需要检查患者凝血指标来调整剂量，使用更为方便。但是目前无特效的实验室监测指标。表1华法林与NOACs药代动力学1、适 华法 NOAC 均 VTE 的预 以及房颤 塞预防。 各大指南 先选用 不是华法 颤患者的 是 房颤管理 对于房颤 机械心脏 重度二尖药动学指标华法林达比加群利伐沙班阿哌沙班艾多沙班是否前药否是否否否食物影响否否15和20mg需与食物同服否否口服生物利用度90-9
4、5%3-7%空腹66%与食物同服80-100%50%62%血药浓度达峰时间4h1.25-1.5 h2-4 h3-4 h1-2 h血浆蛋白结合率99%35%92-95%87%50%半衰期34-44h12T7h年轻人：5-9 h 老年人：11-13 h12 h10-14 h肾脏清除0%80%36%27%50%非肾清除100%20%64%73%50%P-糖蛋白底物否是是是导实验室监测指标INRTT, ECTAnti-Xa 活性特异性逆转剂维生素K依达赛珠单抗Andexanet alfa临床应用 应证不同 林和 可以用于 防和治疗 患者的栓 最近两年 均推荐优NOAC 而林用于房 管理。但 2020E
5、SC 指南推荐 合并人工 瓣膜或中 瓣狭窄（通常是风湿性的）的患者，禁止使用NOAC替代华法林。尽管生物瓣膜、二尖瓣修复或经导管主动脉瓣置换的相 关数据有限，但这些患者使用NOAC是可以接受的。肥厚型心肌病患者使用NOAC的经验有限，但从病理生理学角 度，这些患者可以使用该类药物（2016年ESC房颤管理指南已废除“非瓣膜性房颤”的概念）。另外，近两年低剂 量利伐沙班尚被批准用于急性冠状动脉综合征，稳定冠心病及外周动脉疾病的治疗。表2列出了各口服抗凝药物的 适应证。表 2 口服抗凝药物的适应证药物名称VIE预防VIE治疗房颤非房颤机械瓣膜中重度 二尖瓣 狭窄严重主动脉瓣狭窄生物瓣膜（术后3个月
6、）二尖瓣修复术后3个月PIAV 和TAVI肥厚性心肌病ACSCADPAD风湿性二尖瓣狭窄退行性二尖瓣反流华法林7777777777XXX达比加群77XX数据有 限（PE-LY 除外） 大多数 人会接 受干预不建议使用7一些患者 被纳入部 分 NOAC 试验尚无预 期数据 可能需 要与1 种或2 种抗血 小板药 物联合数据很 少， 但患 者可 能有NOAC使 用指 证无数据无数据无数据利伐沙班77XX不建议使用7777阿哌沙班77XX不建议使用7XXX艾多沙班77XX不建议使用7XX数据 有 限注：VTE:静脉血栓栓塞症；PTAV,经皮腔内主动脉瓣膜成形术；TAVI,经导管主动脉瓣植入术，ACS
7、，急性冠状动脉动脉综合征，CAD:稳定型冠心病，PAD，外周动脉疾病.表 3 不同适应证下的口服抗凝药的常规剂量推荐*对于体重W60kg, CrCLW50ml/min以及使用强效P糖蛋白抑制剂使用30mg qd的剂量：ACS，急性冠状动脉动 脉综合征，CAD：稳定型冠心病，PAD，外周动脉疾病.（机械瓣是二尖瓣的，华法林INR2.5-3.5,主动脉瓣的是2-3）2、在肝肾功能不全患者的应用不同对于肾功能不全的患者，华法林可以通过监测INR值调整指导个体患者的用药剂量。而NOAC在临床试验阶段 排除了部分肾功能中重度受损（CrClW30ml/min）的患者，再加上临床监测手段的受限，因此，在肾功
8、能中重度受 损的患者中应谨慎使用NOACs。从前文的可知，不同NOAC经肾脏消除的比例不同，在临床中如果遇到CrClW30ml/min 的患者，应优选选用经肾排泄较少的阿哌沙班或者方便监测疗效的华法林。表4 为各口服抗凝药在肾功能不全时的 剂量调整方案。同样，对于肝功能不全的患者，华法林可以通过监测INR值调整指导个体患者的用药剂量。而NOAC在中重肝 功能不全患者中的应用数据也较少，对于这一部分患者建议使用经肝脏清除较少的达比加群或者方便监测疗效的华 法林（表 5）。表 4 口服抗凝药肾功能不全的剂量调整方案囹注：不建议艾多沙班在 CrCl95ml/min 患者中使用，可能会增加栓塞风险。“
9、绿色”表示“推荐使用”；“黄色” 表示“谨慎使用” “红色”表示“不推荐使用” *美国食品药品监督管理局（FDA）批准的利伐沙班在严重肾功能 不全或透析患者中的剂量为15mgqd，但是由于临床证据有限，应权衡利弊后使用。表 5 各口服抗凝药在肝功能不全时的应用推荐注：“绿色”表示“推荐使用”；“黄色”表示“谨慎使用”；“红色”表示“不推荐使用”3、围手术期停药及恢复用药时机不同术前使用华法林抗凝的患者若术前需要暂停用药，建议术前5 d开始停用药物，术后1224 h （手术当日夜间或 术后第一日晨）在止血彻底的前提下恢复使用华法林。血栓栓塞风险高危的患者建议进行抗凝桥接治疗，桥接治疗 的方案为在
10、停用华法林后，监测INR低于治疗范围后开始低分子肝素治疗剂量给药，在术前24 h停用治疗剂量的低 分子肝素，手术当日复查INR，若INR1.5则可进行择期手术，否则静脉给予维生素K （1 mg）大多数服用NOAC的患者术前停药2448小时，可以安全地接受手术治疗，服用达比加群的慢性肾脏病患者 可能需要更长的停药时间。NOAC治疗的患者不需要桥接肝素。一旦出血风险降低到适当范围，术后72小时内可恢 复全剂量NOAC。表6中列出了围手术期口服抗凝药的停药时机及恢复用药时机。表 6 围手术期口服抗凝药的停药时机及恢复用药时机最后小编想说，虽然近些年NOAC的地位逐渐上升，但是对于具体患者来说，究竟是应该使用何种口服抗凝药 物，应根据患者的疾病状态，经济情况以及用药依从性等方面综合考虑，选择出最合适的方案。
