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1、关于多内分泌腺自身免疫综合征的诊断和治疗研究进展晋兴楠（综述） 黄乐（审校）Progress in diagnosis and treatment of Polyglandular autoimmune syndromes xingnan Jin,Le Huang,Guixiang SunDepartment of Endocrinology ,Tianjin Childrens Hospital,Tianjin,300070,China.【摘要】自身免疫多腺体综合征(PAS)系2个以上内分泌腺在自身免疫性炎性侵袭下先后或同时发生功能减退。根据疾病的起病年龄，临床特征及遗传特性，将APS分为4
2、个型别。APS疾病的诊断依靠临床症状，相关器官血清学的检测和后续功能的检验。治疗原则为综合分析，替代治疗，主次兼顾。本文主要综述自身免疫多腺体综合征的临床表现和治疗。【关键词】多内分泌腺；自身免疫；诊断；治疗【Abstract】The polyglandular autoimmune syndromes (PAS) comprise a wide spectrum of autoimmune disorders for autoimmune inflammatory to invade. According to age of presentation, characteristic patt
3、erns of disease combinations, and different modes of inheritance, PAS are distinguished four subtypes. Actual diagnosis of PAS involves clinical syndromes, serological measurement of organ-specific autoantibodies and subsequent functional testing. Principles of treatment is comprehensive assessment,
4、 hormone replacement, general consideration.【Key words】Polyglandular;Autoimmune; Diagnosis; Treatment自身免疫多腺体综合征(polyglandular antoimmune syndrome， PAS)系指同一个体有2个或2个以上内分泌腺体在自身免疫性炎性侵袭下先后或同时发生功能减退1。根据疾病的起病年龄，临床特征及遗传特性，将PAS分为4个型别。本文主要综述自身免疫多腺体综合征的临床表现和治疗。1 发病机制及临床表现1.1 PAS-I型 儿童或青少年起病，一般最早于幼年发病。罕见报道。发病率在
5、犹太裔伊朗(1:6009000)和芬兰人(1:25 000) 2。中国尚无统计。女：男=0.8-2.4:1。此病为单基因常染色体隐性遗传。基因缺陷位于21q22.3上，此基因命名为自身免疫调节因子（AIRE）,位于主要组织相容性复合体外。含14个外显子，开放阅读框长635bp，编码由545个氨基酸组成的蛋白质。AIRE蛋白存在于胸腺、脾、淋巴结和部分单核细胞亚群，主要定位于细胞核，是一种强烈的转录激活因子。目前认为PAS -I型患者免疫缺陷是致病基因功能性缺失突变的结果。截止到2008年11月国外共报道75种致病突变(其中59种已经列HGMD)，包括无义突变、错义突变、沉默突变、插入和缺失以及
6、剪切位点突变，突变位点几乎遍布AIRE(但第7、12外显子至今未见突变报道)，以错义突变最多见(2875种)3。此型多在儿童期发病，可早至婴儿期。慢性皮肤黏膜念珠菌病（chronic mucocutaneous candidiasis，MC），甲状旁腺功能减退（hypoparathyroidism ，HP），肾上腺皮质功能减退（adrenocortical insufficiency，AI）或肾上腺皮质自身抗体阳性，这三种表现常序贯发生，第一种表现出现越早，越易出现多种表现，反之表现相对单纯。MC多数出现于幼儿早期。见于73以上的患者。作为疾病的最早表现，可顽固反复出现在口腔、口周、指甲、肛周
7、等皮肤黏膜处。随病情进展可蔓延至肠道。多数感染面积限于体表5 以内。MC时免疫选择性T细胞缺乏，对在体和离体念珠菌抗原无反应，但是患者对念珠菌抗原的抗体反应正常，一般不会发生全身念珠菌病，属于获得性免疫功能缺陷。因此对MC患儿应作进一步相关检查，以警惕可能发生的内分泌腺功能减退4。HP一般发生在MC以后，发病高峰在2ll岁。早期低钙血症表现轻微，多在数年之后才表现为典型的手足抽搐，癫痫样发作。AI发病高峰在412岁，肾上腺皮质功能逐渐减退，在最初的数月和数年可能仅显示肾上腺皮质抗体阳性。若AI合并HP，由于糖皮质激素不足，钙排出减少使 所致的低钙血症表现不明显，在糖皮质激素替代治疗后才会表现出
8、低钙症状；若替代的量不足可表现出高钙症状，因此不可预见的高钙血症可能是AI进展的早期表现。 此外PAS -型患者还可表现多系统疾患，据统计17 50的患者可合并高促性腺激素性性腺功能低下；12 12的患者发生1型糖尿病；2 一13患者存在自身免疫性甲状腺疾病，表现为原发性甲状腺功能减退或桥本甲状腺炎； 11 13的患者合并恶性贫血； 18 22的患者合并吸收障碍和(或)脂肪泻； 8 26的患者合并慢性活动性肝炎； 8 13的患者合并白癜风者； 29 32的患者合并脱发； 8 41的患者合并角膜结膜炎； 77 82的患者合并牙釉质营养障碍，此外，还有基底节钙化、鼓膜钙化、皮肤血管炎、口腔鳞状细胞
9、癌、类风湿性关节炎、自身免疫性垂体病的个例报道5。1.2 PAS - 型 APS较APS-I型常见，在儿童起病者少见，经常发生于30-40岁。女性发病率3倍于男性。发病率为1.4-4.5/1000006-7。然而越来越多的研究显示算上亚临床患者，此病的发病率应该更高。属多基因病8，与HLADR3(DQB*0201)和DR4(DQB1*0302)密切相关，也受非HLA 基因和环境因素的影响9-10。主要表现包括原发性肾上腺皮质功能减退伴有自身免疫性甲状腺病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能减退、GRAVES病，AITD、1型糖尿病（Type 1 diabetes，T1DM）、性腺功能减退等。但
10、是不伴有甲状旁腺功能减退或念珠菌病，自身抗原为21一羟化酶。据统计41%病例表现为1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺炎，14.6病例为自身免疫性甲状腺炎合并Addisons 病，9.9%的病例为1型糖尿病合并白癜风，5.3%的病例为 1型糖尿病合并自身免疫性甲状腺炎合并恶性贫血，5.3%的病例为性腺功能低下合并秃发，3.3%的病例为1型糖尿病合并Addisons病 11-12 。还可伴有重症肌无力，红斑狼疮等其他自身免疫性疾病。1.3 PAS - III型 既往对APS 多个内分泌腺体受累的组合分型存在争议。有学者认为遗传学上型、型同源,且临床上难于区分13 ;另一些学者认为型、型的组合及发病顺序
11、不同。目前国内外14-16均认为PAS 型为AITD 和除肾上腺以外的自身免疫性疾病,并T1DM 是型PAS最常见的类型。女性多见。巩纯秀等17研究报道，采用PCR-RFLP法对正常对照者，经典1型糖尿病患者及APS 临床及亚临床患者进行CTLA-4 基因外显子1 第49位A /G基因分析, 显示3 组研究对象的GA和AA基因型频率在正常对照组、T1DMA组和APS 组依次上升, GG依次下降。同样A等位基因频率显示出在正常对照组、T1DMA组和APS 组中依次上升,和G等位基因依次下降的趋势,提示A等位基因可能具有易感高危性。除T1DM外,甲状腺疾病的特点为发病隐袭:甲状腺功能亢进的多饮、多
12、食、易饥症状常被糖尿病的代谢紊乱症候群所掩盖。甲状腺机能低下症状早期不明显,仅有面色差、食欲缺乏、便秘和腹胀,难以发现低代谢症候群。大部分病人的甲状腺功能低下可间歇自行缓解,停止治疗后在一定时期内亦能维持正常生理功能。1.4 PAS -型 是APS中少见的类型，APSI-V为AI并其他的自身免疫性疾病。不包括MC、HP、AITP和T1DM，但可并性腺功能低下、秃头症、乳糜泻、恶性贫血等。2 治疗原则是综合分析，替代治疗，主次兼顾，随病情变化及时调整治疗方案18。存在HP患儿应维持钙磷水平稳定。PTH更为安全有效19，20。相对于其他类型的甲状旁腺功能减退，该病的甲状旁腺功能减退更难于治疗。1，
13、25-(OH)2VitD3疗效明显优于VitD3，可能与PTH减少或受体亲和性下降后使1-a羟化化酶活性减低1，25-(OH)2VitD3形成减少有关。1，25-(OH)2VitD3的服用剂量符合个体化治疗原则，治疗过程中发现患者于夏季服用量少于冬季。分析原因考虑是由于循环中活性VitD3受摄入量及阳光对皮肤照射的多少影响，夏秋季节，阳光充足，皮肤接受阳光紫外线照射的量不同，从而体内活性VitD3的含量不同，导致患者服用药物的剂量不同. 每天口服元素钙153 gd，分34次，将血钙维持在213225 mmolL范围内，治疗过程中应指导患儿患儿每68周监测血中钙磷，碱性磷酸酶，甲状旁腺素及尿钙水
14、平。AI诊断后终身应用类固醇激素。糖皮质激素通常选用氢化可的松。如有钠的摄入不足或消耗过多可从小剂量起加用盐皮质激素。应激情况：如感染手术创伤时，必须添加皮质醇的用量，一般感染为中等度病情时，应加原药量的1-2倍，严重感染或需 手术时，则应增加原药量的3倍，应激状态一旦解除，立即减为维持量 21。对未经治疗的肾上腺皮质功能减退合并甲状腺功能减退者，应先用皮质激素或同时联用皮质激素和甲状腺素治疗。单独应用甲状腺素治疗可加剧肾上腺皮质功能减退，甚至诱发肾上腺皮质功能减退危象。由于免疫抑制剂长期应用的不良反应，临床上尚存争议。病程中应监测患儿身长、体质量、骨龄增长情况，电解质，皮质，肾素-血管紧张素
15、-醛固酮等。甲状腺功能低下者应补充激素,由于甲状腺功能低下具有自然缓解的可能,而且儿童与成年甲状腺功能减低病人不同,出现心绞痛、心肌梗死的危险性小,目前也没有关于儿童期亚临床甲状腺功能减低治疗研究的报道,儿童期长期用药治疗的依从性差,故如果临床症状不明显,轻度TSH 增高而T3 、T4 正常者可以暂时不用药物治疗22。当连续2 次以上TSH 10 U/ L ,且有相应甲状腺功能低下症状、甲状腺肿大、血脂异常或低血糖等症状时应采用替代治疗。在进行左旋甲状腺素钠替代治疗前应排除有无Addison病，因为甲状腺激素可加快类固醇激素的分解，使肾上腺皮质功能尚处于代偿阶段的患者发生肾上腺危象。治疗过程中
16、每3个月检查1次甲状腺激素和TSH水平，随时调整药物用量，以维持甲状腺功能在正常水平。存在T1DM的患者，应遵循“胰岛素的合理运用，饮食指导，鼓励运动，进行宣教和血糖监测“的原则。 此外对于MC应用局部及全身抗念珠菌药物 ，保持口腔清洁；合并性腺功能减退患儿行激素替代治疗；对于伴其他非内分泌系统自身免疫疾病可进行相应专科治疗。自身免疫性多腺体综合征是内分泌专科的少见病。在临床工作中， 对于内分泌就诊患儿，尤其是自身免疫性的内分泌疾病患儿， 需要全面考虑， 在检测内分泌腺体的自身抗体及功能的同时， 还需检测其他多个内分泌腺体及非内分泌腺体的自身抗体及功能， 一定要主次兼顾、定期监测，避免漏诊、误诊，预防多腺体功能损害及危急重症发生， 有利于患儿的生长发育， 提高其
