药理药物代谢动力学

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1、第二章：药物效应动力学一、什么是药物的作用与效应？药物作用是对机体细胞的初始作用药理效应是能引起的机体功能的显著变化二、什么是药物效应的基本表现？1、兴奋(excitation):使机体器官组织功能提高的作用。如：血管收缩；心率加快；血压升高等。或称，亢进(augmentation )2、抑制(inhibition):使机体器官组织功能降低的作用。如:嗜睡等。也可称:麻痹( paralysis)三、作用的特异性(specificity )和选择性(selectivity )1 、特异性 大多数药物的作用是通过化学反应实现的，而化学反应对药物结构的专一性，就 使药物的作用具有特异性。如：箭毒不能

2、抑制电刺激引起的肌肉收缩，却能抑制烟碱引起的肌肉收缩。2、选择性在治疗剂量时，药物在吸收入血后分布到全身后，只对某一个或几个器官组 织产生明显的作用，而对其他器官组织不发生作用，称为选择作用。小剂量时分 布比较局限，大剂量时分布广泛。是剂量过大引起不良反应的基础。3、特异性与选择性的相互关系( 1 )特异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应。阿托品特异性地阻断 M 受体，作用虽然具有特异性，但 M 受体在全身广泛分布，所以选择性并不高。( 2)特异性强及(或)选择性高的药物(只作用于一种组织或器官)，针对性强； 特异性弱或选择性低的药物作用广，但副作用多。药物的选择性与药物的临床适 应症和不

3、良反应有关，是药物分类、制药工业和临床用药的依据。四、药物作用的治疗效果治疗效果( therapeutic effect)包括治疗作用和不良反应，由于两者常同时存在，又称药物作用的双重性。治疗作用(therapeutic action)凡能改善患者异常的生理、生化功能或病理过程，使身体状况恢复正常的作 用。包括对因和对症治疗。不良反应(adverse drug reaction)凡不符合用药目的并给患者带来不适甚至痛苦的反应。对因治疗与对症治疗1 、对因治疗( etiological treatment)：指应用药物消除致病因子，以彻底治愈疾病，又称治本。如用抗菌药物治疗 感染性疾病。临床应用

4、的替代疗法，也称补充疗法，在一定意义上，能起到对因 治疗的作用。2、对症治疗( symptomatic treatment)：即应用药物改善症状，又称治标。严重的症状如果没有及时得到改善，可使 病情进一步恶化，如：心衰、休克高热、哮喘等。因此，对于危、重、急症，作 为危及生命的第二病因，必须迅速处理。指导原则：急则治标，缓则治本，标本兼治。五、什么是药物作用的二重性治疗作用与不良反应药物作用的二重性 药源性疾病 (drug induced disease) 少数严重的不良反应停药后较难恢复，称药源性疾病，如肼屈嗪引起红斑狼 疮，庆大霉素引起的神经性耳聋。 多数药物不良反应是药物作用的延伸， 可

5、以预知，但不一定可以避免。1、副反应 治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用 具有固有；可预知；可纠正；可转化；程度轻等特点。副作用一般不严重，是药物本身固有的，与药物的选择性差有关。药理作用 中除外用药目的后剩余的部分。举例：阿托品用于治疗腹痛时，口干是其付作用。2、后遗效应 停药后,血药浓度降到最低有效浓度(阈浓度)以下，残留药物所引起的生 物效应：(1)苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦(短期)(2)长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月(长期)。3、毒性反应 药物用量过大、过久或机体对药物特别敏感所引起的危及生命的严重反应。 特点：用量大，可预知，应避免。1、急性毒性 (Acute to

6、xicity) 损害呼吸、循环及神经2、慢性毒性 (Chronic toxicity) 损害肝、肾功能 ；致畸胎；致癌；致突变 通过提高剂量，以达到治疗目的？ 错 举例:静注过量肝素，自发性出血。苯丙醇胺(PPA)与出血性中风相关性2000 年前后引起严重不良反应苯丙醇胺(PPA)是治疗咳嗽感冒和抑制食欲药(减肥药)的一种常见成份。 每年，在美国数十亿片的PPA被服用，使其成为最常用的非处方药物。1959 年反应停引起严重不良反应海豹样畸胎 1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行 了调查，于1961 年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。反 应停是

7、妊娠的母亲为治疗失眠症服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。4、停药反应突然停药后原有疾病加重，也称反跳现象(Rebound reaction)；或回跃反应。 若出现原有疾病所没有的症状，如肌痛、肌强直等，称为停药症状( Withdrawal symptoms) 如：长期服用可乐定停药，次日血压即急剧升高，称为反跳现象。5、变态反应 (allergic reaction);过敏反应 (hyperdensitive reaction)是一类免疫反应，非肽类药物作为半抗原，与血浆蛋白结合,常见于过敏体质的病人。如青霉素a. 与过敏体质有关，与剂量无关；与药物固有效应无关；且药物拮抗药治疗 无效

8、。b. 过敏反应因人而异，如皮疹；药物热；粒细胞减少的程度不同；不同药物 引起的过敏反应表现不同的症状c. 可出现IIV变态反应，严重的可出现过敏性休克。皮试(+)禁用；皮试(-) 依然有可能发生过敏。6、特异质反应遗传性G-6-PD (葡萄糖6磷酸脱氢酶)缺乏者服用磺胺药后可致溶血反应。 性质： 与药物固有药理作用基本一致； 反应程度与药物剂量有关； 是先天遗传异常所致； 并非机体的免疫反应。7、继发反应是指:继发于药物治疗作用之后的一种不良反应。故又称治疗矛 盾。举例：长期使用广谱抗菌素后，引起二重感染；长期使用糖皮质激素，停药 后引起肾上腺皮质机能减退症。八、什么是药物的量效关系 药物效

9、应凡能用数量分级或最大反应百分率表示的反应称为“量反应”，如心 率快慢、血压的升降，体温的高低、尿量多少等。若以效应强度或最大反应百分 率为纵坐标，剂量为横坐标作图，称量反应曲线。若横坐标改用对数剂量表示， 该曲线呈对称的“S”型.六、如何理解量反应性量效曲线量效曲线( Dose response curve) 是以药物的剂量或浓度为横坐标，药物的效应为纵坐标作图，表示剂量与效 应之间关系的曲线。量反应性量效曲线 药物效应凡能用数量分级或最大反应百分率表示的反应称为“量反应”，如心 率快慢、血压的升降，体温的高低、尿量多少等。若以效应强度或最大反应百分 率为纵坐标，剂量为横坐标作图，称量反应曲

10、线。若横坐标改用对数剂量表示， 该曲线呈对称的“S”型.效能(maximum efficacy)是产生最大效应的能力，反映药物的内在活性 效价强度(potency )等效剂量口引起等效反应的相对浓度或剂量；药物产生同一效应剂量比较1、Maximal effect (最大效应)or efficacy (效能)：均可衡量药物作用的强弱。2、Potency (效价强度): 等效剂量，可衡量药物敏感程度。七、如何理解质反应性量效曲线质反应性量效曲线 药物效应以阳性或阴性、全或无表示，如惊厥与不惊厥，存活与死亡等称为 “质反应”。以阳性反应率为纵坐标，剂量为横坐标作图，称质反应曲线。若横坐 标改用对数剂

11、量表示，可为常态分布曲线，若以累加阳性反应率为纵坐标作图，该曲线呈对称的“S”型.安全界值 (Safety margin):LD5 和 ED95 之间的比值。可靠安全系数(certain safety factor, CSF):LD1 和 ED99 之间的比值。治疗窗(Therapeutic Window)产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。八、什么是药物的构效关系？药物的结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系，一般而言，若药物 的化学结构相似，可通过同一机制发挥作用，引起相似或相反的效应。但少数例 外，如有些药物化学结构相同，但由于光学异构的差异，也可能产生不同的

12、作用。九、什么是药物的时效关系？给药后药物的效应可随时间推移，要经历一个从无到有，又从有到无的动态 变化过程。潜伏期(从给药开始至起效)；持续期(从起效至最大效应，又从最大效应 到有效效应消失)；残留期(从有效效应消失至药物在体内完全消除)。 十：什么是药物作用机制？1、物理化学机制：PH值、渗透压等。2、参与或干扰细胞的物质代谢。维生素参与正常代谢过程，可治疗缺乏症。3、影响酶的活性。如胆碱脂酶 AchE、 Na+-k+-ATP 酶等。4、影响生理物质转运。5、作用于细胞膜的离子通道。如 Ca2+ 通道。6、影响免疫机制。7、作用于受体。十一、受体的概念、性质与调节过程如何？受体概念 任何能

13、与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子受体 受体的特性灵敏性(Sensitivity ):受体分子含量极微(1 x 10-14 mol/1mg组织)特异性( Specificity) 立体构型相同，但光学异构体不同。选择性 (Selectivity)可饱和性 (Saturable): 受体数量有限可逆性(Reversible):结合后可解离；可置换多样性(multiple variation)有多种亚型。可调节性(regulativity )向下调节、向上调节。占领学说: 药物结合受体后，才能产生相应的生理效应，且所占领的受体的 位点越多，作用越强。受体的调节向下调节 ( down-regul

14、ation)长期用激动药 后反应性下降；脱敏（desensitization）向上调节（ up-regulation） 长期用拮抗药后反应性增强或停药一段时间后，反应性升高。如临床间隔给药法。增敏（hypersensitization ）十二、受体的类型有那些？（ 1 ） G 蛋白耦联受体 最多，如肾上腺素、多巴胺等神经递质，通过该受体偶联的 G 蛋白将信息传至 cAMP、 cGMP 、 IP3、Ca2+ 等第二信使，再传至效应器,引起生物效应。 结构特点：1、由若干疏水氨基酸的跨膜区段组成，来回 7次穿膜。2、N端肽链在胞外，C端在胞内。肽链，7个a-螺旋反复穿过细胞膜；氨基酸 组成不同导致

15、配体特异性；细胞内部分有GP结合区；G-蛋白（鸟苷酸结合调节 蛋白）：位于细胞膜内侧，由 a、 b、 g 亚基组成的三聚体。G蛋白分为四种主要类型，即兴奋型G蛋白（Gs）、抑制型G蛋白（Gi）、转导 素（Gt）及GoGs：激活ACcAMP增加Gi： 抑制 ACcAMP 减少（ 2）门控离子通道型受体（离子通道型受体）结构特点： 存在于快反应细胞膜上，每一个亚单位由单一肽链反复 4 次穿膜形成，约4-5 个亚单位组成胯膜离子通道。当N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）等神经 递质兴奋该受体时，离子通道开放，使细胞膜去极化或超极化，从而产生兴奋或 抑制效应。 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化离子通道 开放，膜去极化或超极化（ 3） 具酪氨酸激酶活性的受体 结构：1、细胞外段，与配体结合区2、中间段，穿透细胞膜的跨膜结构区3、细胞内段，有可被磷酸化酪氨酸残基。功能： 胰岛素、胰岛素样生长因子、血小板生长因子等配体与该受体结合后，受体 构型改变，酪氨酸残基磷酸化，激活酪氨酸蛋白激酶，增加DNA、RNA和蛋白 质的合成，出现细胞生长分化效应。（ 4）细胞内受体