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1、铂类药物进入细胞的方式经过大量的研究表明，铂类药物进入细胞主要有两种方式，其一，被动运输； 其次，主动运输和促进运输机制。以下就这两种方式进行分类讨论。被动运输：早年的研究与认知表明，铂是通过被动运输扩散进入细胞的，并 且药物的浓度是影响细胞内铂积累的关键因素。在水溶液中，顺铂经历了多步水 合作用，使得氯离子基团被水配基取代，氯离子的丢失使得单阳离子和二水复合 物形成。在血管中，顺铂可以保持相对稳定的中性态，这是由于其中氯离子基团 所起到的稳定作用。然而，当顺铂进入细胞后，胞内低氯离子浓度的环境使得顺 铂开始发生水和作用，形成阳离子水和化合物。没有烃成分的阳离子分子很难扩 散过细胞膜，因此，细
2、胞内的顺铂水衍生物很难扩散出细胞，直到与 DNA 结合。 以上这种现象，从而使顺铂有很大的细胞生理毒性。主动运输和促进运输机制：最近，一系列实验表明铜转运蛋白和铂化合物进 出细胞有直接的联系。铜转运蛋白（CTR1）是主要的质膜转运体，并且通过酵母 细胞和小鼠细胞的实验，我们得知，铜转运蛋白CTR1）的缺少会导致细胞内顺 铂类药物的含量下降，因此，不难推测出铜转运蛋白所发挥的作用。对另一类铜 转运蛋白（ATP7B/7A）的研究也表明这些蛋白调节了细胞内顺铂的浓度。此外， 控制铜离子进出的蛋白同时也参与了细胞对铂类药物敏感度的控制，大概是通过 主动控制细胞内铂浓度做到的。除了铜转运蛋白之外，铂化合
3、物进出细胞的能力还和有机阳离子转运体 （OCTs）有关。OCTs可以调控细胞对阳离子物种的摄取，并且在顺铂可能引起 毒副作用的人体组织中表达，比如肝和肾。在人体肾脏中，顺铂的摄取是被 OCT2 调控的，而且OCT酶还可以抑制顺铂使细胞死亡。不过，通过人类结肠癌细胞实 验得出，OCT1/2只会增加奥利沙伯在细胞内的积累，而不对顺铂和卡铂起作用。综上所述，顺铂进入细胞的方式主要有两种，主动和被动方式。而且，每种 不同的途径都可能影响细胞内铂类化合物的积累，这将取决于铂类药物的化学构 型。主动运输和促进运输机制：（1）：铜转运蛋白（CTR1） Met motif Cys/His motif高亲和性的
4、铜转运蛋白由一个细胞膜上的透膜酶、3 个跨膜的螺旋线、一个 细胞外的 N 端结构域和一个细胞质的 C 端结构域组成。3 个 Ctr1 分子形成一个 通道形状的对称结构的体系结构。位于 N 端的结构域和离子孔隙内侧的富含蛋氨 酸的多肽链对于绑定Pt至关重要。Pt4+在被Ctrl的富含蛋氨酸多肽链吸收前已经被细胞膜上的还原酶还原，这 样有助于稳定细胞外的氧化环境中的 Pt2+。另外，顺铂在与富含蛋氨酸的多肽链作用前，顺铂上的前配体已经完全丧失， Pt 2+以无配体结合的方式结合到富含蛋氨酸的多肽链中。但是反铂与顺铂不同， 反铂保留了反式的氨络合物，顺铂与反铂的不同行为可以归结于其构型的不同。当顺铂
5、与 Ctrl 中的富含蛋氨酸的多肽链作用后，顺铂使三聚体的 Ctrl 蛋白 稳定，并建立了一个透膜的通道。然后通过离子孔隙的浓度梯度进行铂的扩散。未配位的铂并未进入细胞质和各种分子伴侣结合，在细胞质中并未检测到铂 但是铂在溶酶体、高尔基体及囊泡分泌出口的 ATP7A 和 ATP7B 中均存在。我们推 测在顺铂与Ctrl的富含蛋氨酸的序列发生部分作用并使Ctrl蛋白以三聚体形式 稳定后，一个包含了细胞外基质中未反应的顺铂的内吞囊泡形成囊泡并传递到亚 细胞隔间中（包括细胞核）。2)Human Copper ATPases ATP7A and ATP7BATP7A/ATP7Bphospholipid
6、microsomealkanethioloxaliplatinLeu 1500/lie 1465ATP7A 和 ATP7B 是 160-170kDa 的蛋白，有 8 个跨膜结构域和 6 个细胞质 N 端的金属绑定的结构域组成，N端和P端结构域参与了 ATP绑定和水解Actutor 结构域与ATP绑定结构域发生交互作用并在ATP水解过程中发生构象变化。ATP引诱Pt的电荷迁移到ATP7A/B中。顺铂和奥沙利铂可以激活ATP7A/B的催化循环并导致电荷转移，顺铂可以与ATP 酶的 N 端延展区相互作用，起初形成存在时间很长的单配体加合物，该单配 体加合物后成为稳定的不参与反应的螯合加合物。ATP酶的转移和N末端延展区 的隔离会有助于阻止顺铂进入体内，并且这与服用的计量大小和作用时间有关， 当 ATP 酶过度表达时阻力增大。
